中文摘要：

鉴于苄基苯乙胺类生物碱为新型的非核苷类HBV抑制剂，本申请拟通过植物中该类生物碱的分离与结构测定，结构修饰与合成等方法制备苄基苯乙胺类生物碱及其类天然产物库；以此作为物质基础，开展抗HBV活性、细胞毒性及其构效关系研究；在此基础上探讨不同类型苄基苯乙胺类生物碱抗HBV的作用机理，发现新的抗HBV非核苷类先导化合物。在HBV全基因转染的细胞培养内，通过新的技术手段（RT等病毒酶测定， 芯片技术、iRNA等技术），对优选化合物在病毒和人体细胞内可能抑制HBV复制相关靶点和毒性，并进一步证实优选化合物与临床用药联合作用和在体内（Duck HBV）的抗病毒效果，为抗HBV新药候选化合物提供科学依据。

结论摘要：

1）植物成分的化学研究从各种石蒜属植物中分离鉴定苄基苯乙胺类生物碱101个，其中新结构化合物5个；从其它植物中分离鉴定化合物197个，其中新颖碳骨架化合物19个，新结构化合物37个；以石蒜碱、石蒜西定为原料，合成各类衍生物160个。2）抗乙肝病毒活性筛选抗HBV活性筛选338样次，发现抗HBV活性化合物31个。研究发现氧化苦参碱（OMTR）特异性抑制胞内Hsc70，机制为OMTR作用于Hsc70 mRNA 3′-UTR，通过抑制胞内Hsc70水平发挥抗HBV活性；在此基础上研究了具有抗HBV活性的石蒜生物碱抑制寄主细胞HepG2的热休克蛋白Hsc70合成以及下调Hun 7.5宿主细胞中Hsc70的mRNA的表达作用。3）研究发现部分抗HBV生物碱同时具有抗HCV活性，其抑制HCV核心蛋白和下调Hsc70 mRNA的作用呈正相关；以石蒜碱衍生物为先导物，设计、合成了两个系列简化类似物，系统研究了抗HCV的构效关系并进行了结构优化。4）发现了抗HCV活性成分具有协同激活Wnt信号通路的作用，其具有新颖的作用机制和作用靶点；以HLY78为先导物，设计合成了系列衍生物并讨论了其构效关系。