中文摘要：

申请人前期对β-咔啉碱进行了比较系统的结构修饰和抗肿瘤构效关系研究，结果表明β-咔啉碱是一类具有良好开发前景的抗肿瘤化合物，β-咔啉环的1、3、7和9位是重要的抗肿瘤活性位点和毒性位点，DNA和拓扑异构酶I (Topo I）是其潜在的作用靶点。但申请人研究发现β-咔啉碱的体内抑瘤率很难突破60％。申请人随后探索了3、7、9位亚甲基桥连的新型双β-咔啉碱的抗肿瘤构效关系，发现双β-咔啉碱相对单β-咔啉碱具有抗肿瘤活性高、毒性低、体内半衰期长等意想不到的效果。由此，申请人在本课题中拟深入开展新型双β-咔啉碱设计合成和抗肿瘤构效关系研究，考察双β-咔啉碱桥链位置、桥链长度、桥链类型以及β-咔啉环上取代基位置、性质等因素对抗肿瘤活性、毒性以及靶标选择性的影响，并揭示其抗肿瘤构效关系和抗肿瘤作用机理，筛选发现结构新颖、高效低毒、机理明确的新型抗肿瘤先导化合物，为开发抗肿瘤创新药物奠定基础。