中文摘要：

恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中进展最快，预后最为不良（IV期患者常规的治疗手段有效率低于20%，患者平均生存期6-8个月）的恶性肿瘤。白种人和黄种人无论是黑色素瘤发病原因，还是发病类型都存在较大差异，因而推测二者在黑色素瘤的基因变异方面亦有可能存在较大差异。而有关黄种人黑色素瘤基因变异的状况，目前国内外均无报道。本研究拟收集约700例中国人黑色素瘤组织标本，分析黑色素瘤标本中的CKIT、BRAF、NRAS和CDKN2A基因的变异情况。原代培养新鲜肿瘤组织建立人黑色素瘤细胞系，使用建立的细胞系通过体外实验和体内实验评价针对CKIT、BRAF、NRAS和CDKN2A靶蛋白的靶向治疗药物对发生相应基因变异的黑色素瘤细胞功能的影响，为探索适合亚洲黑色素瘤患者的选择性个体化靶向治疗提供有价值的线索。

结论摘要：

恶性黑色素瘤是恶性肿瘤中进展最快，预后最为不良的恶性肿瘤之一。黄种人与白种人在黑色素瘤发病类型、遗传背景上都存在巨大差异。探索中国人黑色素瘤基因变异谱，寻找适合国人的个体化靶向治疗模式与标准十分重要。本研究的目的在于对中国黑色素瘤患者进行大规模C-KIT、BRAF和NRAS基因变异检测，分析C-KIT、BRAF和NRAS基因突变特点与临床预后等指标的相关性。对502例黑色素瘤患者进行C-KIT基因变异检测，结果显示中国黑色素瘤患者中C-KIT变异率达17.1%，中国人群中最常见的肢端和粘膜黑色素瘤中C-KIT的变异率分别为19.2%和19.8%；在上述对502例中国黑色素瘤患者进行大规模的基因检测的基础上，负责人开创性地针对存在C-KIT基因变异的晚期黑色素瘤患者设计了一项II期临床试验，结果显示43例C-KIT变异的晚期黑色素瘤患者使用伊马替尼治疗后，相较于黑色素瘤标准化疗（达卡巴嗪8%）提高了近4倍，这无疑是晚期黑色素瘤治疗的重大突破；接下来负责人所在团队又对伊马替尼继发耐药的机制进行了探索研究，发现伊马替尼耐药的黑色素瘤患者治疗后出现了哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路活化，使用mTOR抑制剂依维莫斯治疗伊马替尼耐药后的黑色素瘤患者，患者肿瘤再次明显缩小而生存获益，提示了mTOR信号通路活化可能是黑色素瘤患者伊马替尼继发耐药的机制之一；对432例黑色素瘤患者的BRAF和NRAS基因突变筛查结果显示，BRAF和NRAS变异率分别为25.5%和7.2%，非慢性阳光损伤型黑色素瘤更易发生BRAF突变，且89.1%的BRAF突变类型为V600E，为以针对BRAF的分子靶向治疗提供有价值的实验线索。通过上述研究初步探索了适合中国晚期黑色素瘤患者的个体化靶向治疗策略。