中文摘要：

少突胶质前体细胞（OPCs）分化停滞是中枢神经系统脱髓鞘疾病髓鞘再生障碍的共同特征，而Wnt信号通路过度激活可能是OPCs分化抑制和髓鞘再生困难的重要原因之一。最新的研究显示TCF7L2是OPC分化中Wnt信号下游的关键效应因子，可作为调控Wnt信号通路的理想靶点。本项目拟采用两种组织特异性TCF7L2转基因小鼠，建立脱髓鞘模型，在髓鞘再生障碍期分别诱导敲除OPCs(NG2+)和成熟前期少突胶质细胞(PLP+)的TCF7L2，以阻断Wnt信号通路；同时在中枢神经系统发育过程中敲除TCF7L2。采用免疫荧光染色等技术观察特异性敲除TCF7L2对OPCs分化、髓鞘形成(再生)的影响，以期证明组织特异性抑制Wnt信号通路能够促进OPCs的分化成熟和髓鞘再生。该课题的完成有望阐明Wnt信号通路调控OPCs分化和髓鞘再生的新机制，为以TCF7L2为靶点的脱髓鞘疾病治疗策略提供新线索。

结论摘要：

中枢神经系统脱髓鞘疾病是以广泛原发性脱髓鞘为主的一组疾病，免疫损伤、缺氧以及其他一些先天性代谢障碍（如白质营养不良）、病毒感染（如进行性多灶性白质脑病）等均可出现脱髓鞘病变。其中发病率最多的是多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）。MS多见于青壮年（20-40岁），以多发性中枢神经系统脱髓鞘为主要病理学改变。中枢神经系统髓鞘形成细胞OPCs分化障碍是中枢神经系统脱髓鞘损伤的共同特征。OLs转录因子Olig1的下游基因TCF7L2是Wnt/beta-catenin的效应子，与OPCs的分化密切相关，但其确切的作用尚不清楚。本研究结果包括1. 成功培育TCF7L2c /-YFP;PLP/CreERt双转基因动物，鉴定并验证条件组织特异性敲除TCF7L2的有效性。2、利用组织特异性条件TCF7L2条件敲基因小鼠，在小鼠幼年用Tamoxifen诱导敲除TCF7L2，明确了发育过程中特异性敲除TCF7L2基因对OLs在髓鞘形成过程中无明显影响。3、成功建立了溶血卵磷脂诱导的急性脱髓鞘小鼠模型，并特异性敲除了髓鞘再生障碍期OL中的TCF7L2，结果表明抑制Wnt信号通路能够促进损伤后髓鞘的再生。