中文摘要：

SIGIRR和ST2是新近发现的抑制性受体，我们已经证明了SIGIRR和ST2分别抑制TLR介导的过度炎症反应。那么SIGIRR和ST2是否抑制登革病毒（DV）感染导致的免疫病理损害？预实验显示，DV感染后SIGIRR和ST2表达显著上调。那么，SIGIRR和ST2产生的机制又是什么？其抑制过度炎症反应的机制如何？进一步实验显示，SIGIRR和ST2分别调控Th1、Th2细胞因子。由此，我们首次提出"SIGIRR协同ST2抑制登革热免疫病理损害的负反馈调节"假说。本项目拟通过DV感染体外培养细胞和动物模型，揭示SIGIRR与ST2协同调节Th1/Th2细胞因子平衡、抑制TLR7/8介导的过度炎症反应，最终控制DV感染免疫病理损害的新机制，为寻找可能的登革热治疗新靶点，开发有效预防和治疗DV感染的新措施提供科学的理论依据。

结论摘要：

登革病毒感染遍布全球热带和亚热带地区，每年有数千万人感染登革热，遗憾的是至今尚未开发出有效的预防登革热疫苗和抗登革病毒治疗方法，因此DENV感染已成为不可忽视的公共卫生威慑。申请人在前期工作基础中，已经证明SIGIRR和ST2分别抑制TLR介导的过度炎症反应。为了揭示SIGIRR和ST2抑制登革病毒（DENV）感染导致的免疫病理损害机制，本项目采用DENV感染体外培养DC和单核巨噬细胞以及小鼠动物模型，通过小分子RNA干扰、融合蛋白竞争抑制、负显性竞争抑制等负反馈调节技术；基因过表达、抗体交联激活、细胞因子激活等正反馈调节技术；以及免疫沉淀、免疫印迹、real-time PCR、ELISA等技术，深入研究SIGIRR和ST2在DENV感染中抑制过度炎症反应而控制免疫病理损害的调节机制，我们发现DENV感染后激活TLR3－PKR信号通路，上调SIGIRR和ST2表达，进一步研究发现，抑制性受体SIGIRR和ST2分别通过调控Th1和Th2细胞因子而抑制过度炎症反应，揭示了抑制性受体负反馈调控DENV感染导致的免疫病理损害的机制。由此，我们首次提出“SIGIRR协同ST2抑制登革热免疫病理损害的负反馈调节”假说。为寻找可能的登革热治疗新靶点，开发有效预防和治疗DENV感染的新措施提供科学的理论依据。