中文摘要：

肥胖是2型糖尿病的高危因素，在肥胖-糖尿病前期-糖尿病这一变化进展中，胰岛β细胞功能受损起着关键的作用。大量研究发现，肥胖常伴随着低水平的炎症过程,但肥胖状态下胰岛β细胞功能受损的具体机制不明。本课题组的前期研究发现，持续高脂喂养导致肥胖小鼠胰岛功能明显受损，且随着高脂喂养时间的延长，胰岛β细胞中TLR4的表达水平显著升高。相反，TLR4敲除小鼠却能抵抗高脂诱导的肥胖，改善胰岛β细胞功能。因此，我们提出TLR4参与调控高脂饮食诱导的胰岛β细胞功能损伤的假设。本研究拟利用TLR4敲除小鼠，交叉骨髓移植技术，从动物水平、原代胰岛和细胞水平验证该假设。拟明确高脂损伤β细胞的机制是否同β细胞本身的TLR4活化密切相关，并初步排除骨髓浸润细胞进入胰岛，激活炎症信号通路而造成的β细胞损伤。本项目为探讨肥胖损伤胰岛β细胞功能的机制开辟了新思路和新策略。