中文摘要：

细胞色素P450酶是一类重要的药物代谢酶，CYP2C9是其中的一种，能代谢包括许多临床药物在内的大量外源物质。CYP2C9具有遗传多态性，目前已确定有6种突变体，在人群中有特定的频率分布。携带CYP2C9突变基因的人对相应药物的清除比正常人慢，药物易在体内积累，发生中毒。研究CYP2C9的突变基因对用药个体化，保证治疗的安全性和有效性非常重要。我们在研究中发现了一种新的突变，在中国人中有2%的分布。为了进一步研究新突变体结构和功能关系，我们将在动物细胞中建立其体外表达体系，分别用甲苯磺丁脲和氯诺昔康两种药为底物测定其酶活性，并考察新突变体对一些重要临床药物的代谢影响，为用药个体化准备重要的数据。为了解释新突变位点如何使酶活性下降，我们将用计算机模拟CYP2C9的空间结构，用不同氨基酸代替发生突变的氨基酸，研究这些改变对酶结构和催化活性的影响，从而阐明新突变CYP2C9酶结构与功能关系。

结论摘要：

细胞色素P450是一个氧化酶超家族，催化着大量人体内源物质和药物的代谢.CYP2C9是该超家族的成员之一，CYP2C9具有遗传多态性。我们在研究中发现了在2号外显子上T269C的新突变，在被相应的国际组织命名为CYP2C9*13，该突变导致90位上的氨基酸有亮氨酸变成脯氨酸Leu90pro，该突变在中国人中有1.02%的分布。CYP2C9*13都表现出比野生型低的活力。CYP2C9*13催化甲苯磺丁脲羟化时，Km植上升11倍，Vmax基本没变；催化双氯酚酸羟化时， Km上升5倍，Vmax下降到88%；催化氯诺昔康羟化时，Km上升2.3倍，Vmax下降到73%。CYP2C9*13在体内对药物的清除率比CYP2C9*3还要低。体内、外的实验结果都相对应。为了研究Leu90pro取代（CYP2C9*13）的结构变化，我们基于已有X衍射结构模型（PDB code:1R90），用分子动力学方法，构建了CYP2C9*13的三维结构。结果表明90位位氨基酸突变成脯氨酸（既CYP2C9*13）后，该α螺旋变短，而且其连接的尾部改变了方向，阻挡了药物分子进入2C9酶的催化腔。