中文摘要：

肺缺血再灌注损伤在肺叶袖状切除和肺移植等多种临床情况下发生，它一直是胸外科面临的重要问题，对于术后肺功能的保存和死亡率的降低具有重要意义。其发生与氧化应激反应的发生、细胞内钙超载、炎症反应和微血管损伤，以及肺表面活性物质减少等多因素相关。以往的研究表明花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶及其代谢产物EETs具有抗炎、促进血管生成的作用和抗心脏缺血/再灌注损伤的能力。有关CYP表氧化酶在肺缺血－再灌注损伤中研究则较少。本项目将在离体试验中研究表氧化酶或EETs在缺氧/复氧培养条件下对肺动脉内皮细胞和II型肺泡上皮细胞的影响及机制；并进一步在内皮细胞特异性CYP2J2转基因小鼠和CYP2J5基因敲除小鼠中构建单侧肺IRI模型，研究花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶对大鼠肺IRI的影响及机制，以期为临床肺IRI的防治提供一定的实验基础和理论支持。

结论摘要：

背景细胞色素P450表氧化酶2J2(CYP2J2)的代谢产物EETs,具有多种生物效应,包括血管舒张、促增殖、促血管生成、抗炎、抗凋亡和抗氧化等。然而，有关CYP2J2和EETs在肺缺血/再灌注损伤中的作用却知之甚少。本课题在体内和体外实验中研究了外源性EETs或CYP2J2过表达对肺缺血/再灌注损伤的影响。方法建立大鼠肺缺血再灌注损伤的模型，钳夹大鼠左肺门60分钟并再灌注2小时以。培养人肺动脉内皮细胞缺氧8小时并复氧16小时。观察CYP2J2过表达或外源性EETs的抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用和机制。结果肺缺血再灌注损伤引起肺系数、肺干湿重比、肺泡灌洗液蛋白浓度和血清中促炎症因子如IL-1β, IL-8, TNF-α, sP-Selectin和sE-Selectin浓度的增高, 及抗炎症因子IL-10浓度的降低。肺缺血再灌注还会加重肺水肿和炎症，并促进缺血再灌注肺组织中NF-κB p65的激活和IκBα的降解。而CYP2J2过表达能显著抑制上述效应。本研究在体外实验中还进一步验证了CYP2J2过表达或外源性11,12-EET的抗炎作用，这一效应可能与PPARγ途径的激活有关。本研究还发现通过转染pcDNA3.1-CYP2J2致CYP2J2在肺组织中过表达，能增加 EETs 的产生，显著降低大鼠肺缺血再灌注肺组织中氧化应激和细胞凋亡的水平。在缺氧/复氧培养的HPAECs中，外源性EETs或CYP2J2过表达能降低细胞内活性氧的产生、抑制线粒体功能失常、抑制多条凋亡相关通路如NADPH氧化酶、线粒体膜电位降低、激活促凋亡蛋白和caspase-3等。这些效应至少部分与PI3K/Akt 信号通路有关。结论CYP2J2过表达或外源性EETs能通过抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用减轻肺缺血再灌注损伤。这可能为肺缺血再灌注损伤的预防和治疗提供了一条新思路。