中文摘要：

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种最为常见的运动神经元病，主要由于脊髓运动神经元的退行性变导致，其分子学机制仍未明确。研究表明蛋白异常聚集是导致运动神经元死亡的重要机制之一。泛素-蛋白酶体系统和自噬是胞内降解蛋白质的两大主要途径。我们前期研究结果提示ALS模型小鼠体内可能存在自噬通量的异常。本课题将从自噬小体/溶酶体融合及溶酶体降解能力两方面出发，探讨ALS自噬通量异常的产生机制。我们初步研究发现ALS模型小鼠体内自噬小体/溶酶体融合存在障碍，同时HDAC6水平明显降低。现已证实HDAC6可以激活自噬并促进自噬小体/溶酶体融合，在蛋白质降解中发挥重要的调节作用，其可能是ALS疾病干预的靶点之一。本课题将观察在体过表达HDAC6对模型小鼠疾病进展的影响，并探讨其作用机制。结果将有助于正确理解自噬在ALS运动神经元退行性变中的作用，同时也为ALS及其他神经退行性疾病的靶向治疗提供理论依据。