中文摘要：

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种最为常见的运动神经元病，主要由于脊髓前角运动神经元选择性变性死亡造成的，其发病机制仍未明确。研究表明蛋白质的异常聚集是导致运动神经元变性死亡的重要机制之一。我们前期研究发现蛋白质降解的主要途径-自噬水平在ALS小鼠模型脊髓内异常改变，提示自噬可能在运动神经元的变性中发挥一定作用。本课题将在前期工作的基础上，研究ALS小鼠模型中枢神经系统内自噬变化的组织特异性和细胞特异性，分析特异性自噬变化和运动神经元变性死亡之间的联系。进一步观察改变自噬活性（如使用自噬激活剂雷帕霉素）对小鼠模型生存的影响并初步探讨其作用机制。结果将阐明自噬改变在运动神经元变性中的作用，同时为ALS的靶向治疗研究提供理论依据。

结论摘要：

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种最为常见的成人运动神经元病，发病机制不明确且无特效的治疗药物。研究表明蛋白质的异常聚集是导致运动神经元退行性变的重要因素之一。我们前期的研究发现蛋白质降解的主要途径之一-自噬水平在ALS模型（SOD1-G93A转基因）小鼠脊髓内异常改变，提示自噬可能在运动神经元变性中发挥一定作用。本课题旨在前期研究的基础上，研究G93A转基因小鼠中枢神经系统内自噬变化的组织特异性和细胞特异性，进一步观察改变自噬活性对G93A转基因小鼠生存的影响并探讨其发生机制。在本课题中我们研究发现自噬水平改变特异性的发生在脊髓运动神经元内，胶质细胞并未累及，自噬水平自小鼠发病时开始升高并在疾病终末期达到峰值，分析发现自噬水平的升高与运动神经元的死亡密切相关。此外，我们利用MTOR依赖的自噬激活剂雷帕霉素及MTOR非依赖的自噬激活剂海藻糖处理G93A转基因小鼠，结果发现雷帕霉素促进了G93A小鼠的退行性变，而海藻糖则能够保护运动神经元，延缓小鼠的发病，延长小鼠的生存时间。研究发现雷帕霉素虽然增强了G93A小鼠运动神经元自噬水平但并不能减少胞内蛋白质尤其是SOD1蛋白的聚集，结果提示ALS中自噬通量的异常改变，同时进一步说明仅仅调控自噬水平并不能改善G93A小鼠的生存情况。而研究发现海藻糖不仅能够增强自噬而且能够改善神经元内的自噬通量，尤其是促进自噬小体与溶酶体的融合，从而促进胞内聚集蛋白质如SOD1及其他泛素化蛋白的降解，保护运动神经元。研究成果首次提出了ALS中自噬通量异常这一科学问题，并利用MTOR依赖与非依赖两种不同的自噬激活剂验证了自噬通量异常尤其是自噬小体与溶酶体融合异常在ALS运动神经元退行性变中的关键作用。本课题的研究成果为ALS及其他神经退行性疾病的治疗提供了新的研究思路和治疗靶点。在本课题的资助下，我们较为顺利的完成了各项研究内容，在课题相关研究领域发表SCI论文5篇，培养研究骨干1名，硕士研究生1名。