中文摘要：

通过人为控制大鼠出生后发育早期初次开眼时间，发现开眼后造成的视觉系统活动增加会在短时间内引发视上丘神经元新一轮的突触重构，并产生依赖NMDA受体活性的类似长时程增强的生理改变。发现在MK-801不可逆阻断海马CA1神经元突触后NMDA受体活性的恢复过程中，主要含NR2B亚单位NMDA受体可通过在后膜平面侧向移位方式，从突触外进入突触内，造成突触内NMDA受体构成发生改变，进而造成突触可塑性方向的改变。发现神经元过往活动历史可造成突触内NMDA受体NR2亚单位构成，即NR2A/NR2B比值发生改变，而这种变化是造成后继LTP/LTD阈值发生改变的关键因素。还发现NMDA 受体本身介导的突触可塑性LTP与LTD的转运与表达的分子机制差异。这些研究围绕NMDA受体在出生后发育早期可塑性中的作用，为本项申请拟开展的进一步从分子水平研究其胞浆内下游的蛋白调控机制打下良好基础。

结论摘要：

在课题组前期工作的基础上，本项目针对任务书中的研究内容进行了深入的研究。发现本课题组研究发现一种非典型的PKC蛋白激酶家族成员——PKCλ, 能够借助p62蛋白的帮助，招募AMPA受体GluA1亚单位结合至p62蛋白上，拉近了PKCλ与GluA1的距离，使得PKCλ能直接磷酸化GluA1并造成其上膜的关键激酶（针对原计划内容一；EMBO J，2013）；发现高浓度甘氨酸能通过激活海马神经元突触外甘氨酸受体，造成AMPA受体内化，产生长时程抑制LTD（针对原计划内容一；Neuropsychopharmacology 2011）；PKC激活后可间接激活下游CaMKII，继而造成CaMKII与NMDA受体的NR2A 或NR2B亚单位结合大大增加，并以CaMKII-NR2复合物的形式共同转运至突触后膜，干扰两者的结合会造成其在胞浆的滞留，并且阻断AMPA 受体介导的突触可塑性的维持，提示两者的结合及相互作用是NMDA受体上膜的关键步骤，而且 NMDA受体上膜可能是维持AMPA 受体介导的突触可塑性所必需的。还发现不同浓度甘氨酸可通过双向调控NMDA 受体膜转运造成NMDA 受体介导电流的双向可塑性。该工作首次揭示了CaMKII是参与调控NMDA受体上膜的关键信号分子，并且提示NMDA受体上膜对可塑性维持有重要意义（针对原计划内容二至四及计划六；J Biol. Chem, 2011，2014）；明确PKC激活后转运NMDA受体上膜的马达蛋白为Myosin V5a，并初步阐明其装货、卸货的调控机制（针对原计划内容五，部分结果正在整理投稿中）。通过上述研究确定CaMKII和PKC这两种在突触可塑性中起重要作用的激酶如何互话(cross-talk)调节NMDA受体受体膜转运，并揭示了负责NMDA受体膜转运的马达蛋白。在原计划之外我们还研究甘氨酸受体对NMDA受体的调控如何影响脑缺血的恢复及其分子机制（Stroke 2012; Neural Plasticity 2014）以及嗅觉回路中对不同形式的可塑性的调节机制（PloS One 2012; Neuroscience 2014）。在本项目资助下已经发表SCI论文8篇，还有3篇相关论文在投稿或准备中。这些研究工作已培养博士生4名。总之，已经按计划完成了计划任务，达到了预期目标。