中文摘要：

中药注射剂的安全性问题与大分子物质控制标准偏低有关。中药注射剂具有生物提取物的特征，含有的蛋白质、鞣质（缩合）、多糖、核酸、树脂等大分子物质因不能直接吸收，不属于传统中药注射剂有效成分，但带来了安全性问题。从严控制大分子物质有利于提高中药注射剂的安全性。本项目将改进或建立比2010年版《中国药典》更灵敏的蛋白质、鞣质和树脂检查方法，建立多糖和核酸检查方法；改进或建立的检查方法均具有较强的抗干扰能力，以监测中药注射剂的常见大分子物质，推动中药注射剂标准的提高。本项目还将以4种上市中药注射剂为例，采用分子筛原理建立中药注射剂大分子物质去除方法，并确保在疗效无明显改变的情况下，安全性得到明显提高；该方法可用于中药注射剂大分子物质的控制，为生产更高安全性的中药注射剂提供方法学参考。本项目的完成将申报5-6项发明专利，培养云南省中青年学术技术带头人后备人才1名，硕士研究生1-2名。

结论摘要：

中药注射剂是临床用之有效的中药剂型，也是最具有科技附加值的中药剂型，但近年来暴露的安全性问题在制约着中药注射剂的发展。中药注射剂的原料药材多来自植物提取物，具有生物提取物的特征，可能含有某些大分子物质。中药注射剂可分为总提取物、有效部位和单体成分制剂，其中总提取物制剂最具有中药方剂的代表性。实际上，在中药注射剂的安全性提高的技术方面，大分子杂质一直受到忽视。本项目基于大分子杂质的思想以具有一定代表性的两种上市的中药注射剂单方和两种复方为研究对象，从最终环节有效去大分子的角度进行了较系统的研究，主要的研究内容是1）试图建立蛋白质、缩合鞣质、多糖、核酸和树脂的检查方法；2）证实去大分子后物质基础和疗效无明显变化；3）证明去大分子物质后安全性得到明显提高。研究发现1）对于这四种中药注射剂而言，用10K分子筛能较高效率地去除大分子物质，物质基础变化较小，有效性几乎无变化但安全性明显提高，且外观质量也明显提高。2）用富集后再检查的方法可以大幅度提高蛋白质、缩合鞣质和树脂检查的灵敏度，但核酸检查一直未见阳性结果，另外多糖检查的稳定性和专属性不是特别理想。3）用指纹图谱证明3K、10K和30K分子筛去大分子后的注射液与原液均有一定程度的相似性，其中以10K分子筛的效果较好；通过动物实验复核去大分子注射液的主要疗效（清开灵注射液和双黄连注射液的清热作用，丹参注射液和灯盏细辛注射液的活性化瘀作用）均无明显变化。4）由于本次研究的中药注射剂均为上市药物，用《中药注射剂安全性检查法应用指导原则》规定的5种方法证明原液无安全性问题，但富含大分子注射液出现不同程度安全性检查阳性反应。本研究根据同处方口服药和注射剂的安全性问题分析和制剂工艺分析，抓住了影响中药注射剂安全性的主要物质基础，为中药注射剂的安全性提高和质量标准提升提供直接的方法学参考，具有较高实用价值。