中文摘要：

氯吡格雷是冠心病患者PCI术抗血小板治疗指南用药，但约20%患者因存在抵抗而出现不良心血管事件，严重时导致死亡。研究表明抵抗与氯吡格雷代谢有关。氯吡格雷大于85%经CES1酶水解失活，其余的通过氧化酶P450和水解酶PON1代谢成活性产物发挥作用。本研究室前期结果显示中国健康人群CES1A2 A(-816)C突变率达23.8%，且氯吡格雷对CES1A2 CC型个体血小板活性抑制显著低于AA型个体，提示水解酶CES1基因多态性对氯吡格雷抗血小板活性作用有差异。而CES1基因多态性在抵抗机制中的作用未见报道。本课题拟在现有基础上，通过人肝微粒体考察水解酶CES1对氯吡格雷代谢的影响；建立冠心病人群中水解酶CES1、PON1和氧化酶CYP2C19等基因及临床因素对氯吡格雷活性产物和特异性血小板活性指标（VASP-P）、不良事件发生率影响模型，旨为氯吡格雷抵抗机制提供依据，为临床个体化治疗提供参考

结论摘要：

氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗指南用药，但约20%患者因存在抵抗而出现不良心血管事件，严重时导致死亡。研究表明抵抗与氯吡格雷代谢有关。氯吡格雷大于85%经CES1酶水解失活，对氯吡格雷活性代谢产物的影响仍不清楚。本研究从体外和体内两个层面研究CES1A2 A(-816)C基因多态性对氯吡格雷药动学和药效学的影响，探索氯吡格雷个体差异的新机制。体外通过肝微粒体体外代谢研究证实CES1A2 A(-816)C基因突变会导致氯吡格雷羧酸代谢物生成增加，活性代谢产物生成减少。体内研究分为健康志愿者研究和冠心病患者研究。健康志愿者体内药动学研究显示CES1A2 A(-816)C基因突变增加了氯吡格雷羧酸的暴露量，降低了氯吡格雷活性代谢产物的暴露量，相应的降低了氯吡格雷抗血小板活性。冠心病患者队列研究显示CES1A2 C等位基因携带者的血小板活性指数（VASP-P）高于野生型患者，CYP2C19功能缺失等位基因携带者的VASP-P高于野生型患者并且呈现剂量效应关系，PON1 Q192R和ABCB1 C3435T基因多态性对冠心病患者的VASP-P没有影响，同时建立了基于CYP2C19为协变量的群体药动学药效学模型。支架相关不良心血管事件病例对照研究显示携带CYP2C19功能缺失突变的患者发生不良事件的风险较野生型患者高4.28倍，CES1A2 A(-816)C, PON1 Q192R, ABCB1 C3435T基因突变频率均较对照组高，但未见统计学差异。本研究从体外试验、健康志愿者研究、冠心病患者队列研究和病例对照研究多个层面显示CES1A2 A(-816)C基因多态性影响了氯吡格雷药动学和药效学，证实了CYP2C19基因多态性对氯吡格雷的影响。