中文摘要：

癫痫是最常见的神经系统疾病之一。申请人长期从事有关癫痫发病机制方面的研究，已取得的主要研究成果包括1）发现细胞内酸化可终止癫痫样放电；2）发现中枢谷氨酸受体介导的兴奋性毒性可以增加神经元对补体攻击的敏感性；证明补体膜攻击复合物的形成可以诱导癫痫发作和神经元死亡，为小儿癫痫病Rasmussen氏综合症的自身免疫学假说提供了直接证据；3）发现NMDA受体的NR2A亚基、转录因子NRSF依赖的基因转录调控、以及FMRP依赖的蛋白翻译等因素在癫痫病产生过程中起重要的调控作用。以上研究成果已在Neuron、Journal of Neuroscience等期刊上发表。其中第一作者17篇、回国后在自己独立实验室完成的通讯作者8篇，近五年被他人引用221次。下一步拟利用分子生物学、电生理学和影像学手段，结合离体和整体基因操作技术，解析癫痫病发生的分子、细胞和遗传学机制，为癫痫病的治疗提供新的思路和方法。

结论摘要：

本项目计划解析继发性癫痫病产生过程中的分子机制以及阐明关键智障基因的生理学和病理学功能。通过国家杰出青年科学基金的资助，我们全面完成了计划开展的工作。代表性成果 1)NRG1通过激活抑制性神经元中的ErbB4受体负反馈调控癫痫的发生发现不同的癫痫模型中癫痫发作都可以上调脑内的Nrg1 基因的表达和其受体ErbB4的酪氨酸磷酸化。进而结合多种药理学和基因操作的手段来首次发现NRG1是颞叶癫痫病理进程中的一个关键的内源性抑制性因子，证实了PV阳性神经元中的ErbB4是NRG1信号通路抗癫痫效应的特异性靶点，对癫痫的发生发展起着重要的负反馈调节作用。为预防和治疗癫痫提供新的细胞学和分子学靶标。研究结果于2012年发表在《Nature Neuroscience》，被同期杂志以News and Views的形式专文评论，并被Facuty1000Biology论文评价系统列为杰出（Exceptional）论文。 2)发现非典型雷特综合症基因CDKL5调控神经元树突发育和突触功能 X染色体连锁基因CDKL5的突变会导致雷特综合症并伴有早发性癫痫或幼儿痉挛。我们发现CDKL5主要通过其在胞浆里的功能调控神经突起的发育。Rho家族的小G蛋白Rac1在胞浆中与CDKL5存在于同一个蛋白复合体中并且参与了BDNF引起的Rac1的激活。工作发表在2010年《Journal of Neurosciencence》。 另外发现CDKL5是一个突触蛋白并且在突触后致密体中富集。利用质谱技术发现PSD-95特异结合CDKL5。这种结合依赖于PSD-95的棕榈酰化。提示突触传递的异常可能导致了CDKL5相关的疾病中的症状。该项工作发表在2013年《PNAS》上。