中文摘要：

结核是全球感染率最高、病死率第二的传染病。耐药是结核难治的根本原因，单一调整化疗方案效果有限；且化疗无法解决因机体免疫低下或缺陷引起的复燃和再感染。抗结核免疫以特异性T细胞免疫为主。抗原特异TCR基因修饰T细胞过继免疫治疗已成为T细胞免疫相关疾病领域的热点，但在结核上未见报道。项目拟①利用基因扫描谱型分析技术，检测结核患者外周血、胸水、活检组织中T细胞TCRαβ双链CDR3谱型，筛选结核特异TCR；②研究特异TCR基因修饰自体T细胞的体外抗结核作用，为下一步动物体内实验奠定基础，为其应用于结核个体化过继细胞免疫治疗提供依据；③寻找结核特异CDR3保守序列，构建对多数患者适用的TCR基因，研究其修饰患者T细胞的体外抗结核作用，为下一步动物体内实验奠定基础，为其应用于结核群体化过继细胞免疫治疗提供依据。项目为结核免疫治疗提供新思路，也为其他胞内菌感染性疾病的免疫治疗研究提供模式和平台。

结论摘要：

耐药是结核难治的根本原因，单一调整化疗方案效果有限；且化疗无法解决因机体免疫低下或缺陷引起的复燃和再感染。抗结核免疫以特异性T细胞免疫为主。抗原特异TCR基因修饰T细胞过继免疫治疗已成为T细胞免疫相关疾病领域的热点，但在结核上未见报道。 项目率先开展抗原特异TCR基因修饰T细胞抗结核免疫效应的研究。①利用已建立的CDR3谱型分析技术平台，找到结核抗原38KDa特异的TCR，证实其修饰的CD4+、CD8+ T细胞和iNKT细胞均具有显著的抗结核抗原活性；②找到Mtb Ag85B199-207和HIV Env120-128特异的TCR ，并将两种特异TCR基因共修饰CD8+ T细胞，证实其具有显著的抗Mtb和HIV抗原肽的活性；③通过结核初治患者外周血T细胞TCR CDR3谱型分析，找到结核特异TCR，证实其修饰的患者自体T细胞具有显著的结核抗原活性；④检测86例结核初治患者外周血T细胞TCR α、β双链CDR3谱型，找到结核特异CDR3保守序列，依据其V、J基因片段的取用，首次组装含结核特异CDR3保守序列的TCR，对其进行构象预测，初步探讨了其修饰患者T细胞的体外抗结核作用。 项目为结核免疫治疗提供新思路，也为其他胞内菌感染性疾病的免疫治疗研究提供模式和平台。