中文摘要：

应激是精神疾病的主要危险因素，不同个体对应激的反应性不同，表明遗传因素在其中发挥一定作用。BDNF作为脑内分布最广的神经营养因子，对神经元的存活、分化、生长具有重要作用，并参与调节个体的应激反应性和相关精神疾病。研究发现人群中存在BDNFMet基因多态性，但此多态性增高还是降低个体的应激反应性存在矛盾报道。我们最近发现轻度应激后与野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠血浆ACTH及皮质酮水平增高，抑郁样行为增多，提示BDNFMet基因变异个体对应激刺激更敏感。在此基础上，本项目拟以BDNFMet/Val小鼠为研究对象，运用行为学、形态学及分子生物学方法，深入研究BDNFMet基因变异导致的应激相关行为学表型，探讨这些行为学表型的大脑结构基础和分子机制，并通过药物干预纠正行为学表型。这有助于深入认识BDNFMet基因多态性影响应激反应性的机制，药物治疗研究为临床相关疾病的治疗提供新思路。

结论摘要：

BDNF作为脑内分布最广的神经营养因子，对神经元的存活、分化、生长具有重要作用，并参与调节个体的应激反应性。研究发现人群中存在BDNFMet基因多态性，但是BDNFMet基因多态性是否改变个体对应激的敏感性仍然不清楚。我们发现轻度应激后与野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠下丘脑CRHmRNA，血浆ACTH及皮质酮水平增高，提示应激后BDNFMet/Val小鼠HPA轴过度激活。应用蔗糖水偏好实验及强迫游泳实验发现，应激后与野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠抑郁样行为增加。利用旷场实验、高架十字迷宫实验发现，应激后与野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠焦虑样行为增加。抑郁症患者常伴有学习记忆的损坏，因此我们检测应激后BDNFMet/Val小鼠的学习记忆能力。结果发现应激后BDNFMet/Val小鼠与野生型小鼠空间记忆均受损，两种基因型小鼠之间没有差别。T迷宫实验发现，应激后与野生型小鼠相比，BDNFMet/Val小鼠工作性记忆受损。以上结果提示BDNFMet/Val小鼠对应激导致的工作性记忆受损更敏感。我们进一步检测了海马、前额叶、杏仁体脑区BDNF mRAN与蛋白水平。结果发现，与野生型小鼠相比，在前额叶脑区，应激后BDNFMet/Val小鼠BDNF mRAN与蛋白水平显著降低，而在杏仁体脑区，BDNF mRAN与蛋白水平显著升高。利用高尔基染色，结果发现与野生型小鼠相比，在前额叶脑区，应激后BDNFMet/Val小鼠神经元顶树突棘密度显著降低，而在杏仁体脑区，神经元顶树突棘密度显著升高。提示，应激诱导前额叶、杏仁体的BDNF水平及树突棘密度的改变可能与应激后BDNFMet/Val小鼠工作性记忆受损及焦虑样行为增加有关。最后，为了纠正应激后BDNFMet/Val小鼠的抑郁样行为，我们应用5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀与去甲肾上腺素再摄取抑制剂地昔帕明两类抗抑郁药。结果发现地昔帕明可以纠正应激后BDNFMet/Val小鼠的抑郁样行为，而氟西汀则没有效果，提示应用去加肾上腺素再摄取类抑制剂可能对BDNFMet基因多态性的人群抗抑郁效果更好。进一步研究发现，这可能与BDNFMet/Val小鼠中缝核5-羟色胺转运体表达降低，而蓝斑核去甲肾上腺素转运体表达增高有关。