中文摘要：

P-gp介导的肿瘤多药耐药外排泵是广谱的肿瘤耐药外排泵，P-gp抑制剂及其作用机理研究为当前抗肿瘤研究重点之一。因P-gp的结合位点多和与底物的确切结合位点和确切结合模式仍不明确，加之现有无毒副作用和高效的P-gp抑制剂不多，不能满足临床和机理研究。本课题组前期研究中首次发现了多种全甲基化表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）衍生物为新型的、安全高效的和特异性抑制P-gp的肿瘤多药耐药逆转剂，颇具研究前景。本项目计划首次通过化学合成和生物评价等研究方法确定全甲基化EGCG衍生物的构效关系，即发现此类化合物的结构特异性信息与其特异性活性和低毒性的关系以及该类抑制剂的类型。在此基础上进一步制备一系列新的、安全的、更加高效的、特异性抑制P-gp的多药耐药逆转剂。本项目的进行不仅有助于对P-gp与此类底物作用机制研究，同时为发现安全高效的抗肿瘤多药耐药的先导物提供物质基础。

结论摘要：

本项目建立了甲基化表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）衍生物与甲基化Nigalin B类似物合成方法，首次运用Mitsunobu反应手性半合成了一系列甲基化EGCG衍生物立体异构体。设计和半合成获得102个甲基化EGCG衍生物 和40个甲基化NigalinB类似物，考察了化合物取代基、骨架、和手性变化与活性的关系。这些化合物与紫杉醇连用，评价了其对P-gp高表达MDA435LCC6乳腺癌耐药细胞株的逆转耐药活性，获得了其逆转耐药倍数。通过生物学评价、构效关系研究、结构优化和作用机理研究发现了18个低毒、高活性和高选择性的P-gp抑制剂或肿瘤耐药逆转剂，EC50达到83-280 nM。为先导化合物的体内活性研究奠定了基础。