中文摘要：

对抗阿片类药物成瘾的顽固性、降低复吸率仍然是国际上尚未解决的难题，而成瘾药物戒断后长期存在的"觅药动机"是这个问题的症结所在。我们前期的实验结果显示，在吗啡成瘾大鼠觅药动机行为高表达时，其伏隔核区谷氨酸AMPA受体的前体基因转录水平上调；结合文献报道，推测伏隔核区AMPA受体的突触可塑性在吗啡成瘾大鼠的觅药动机行为中具有重要作用。本研究利用线索特异性的行为敏感化动物模型，1）采用行为药理学、分子生物学及电生理实验技术，全面分析伏隔核AMPA受体突触可塑性在吗啡成瘾大鼠觅药动机行为中的动态过程；2）利用工具药结合分子生物学方法，确定伏隔核区皮质酮受体后的MAPK信号是调节觅药动机行为中AMPA受体突触可塑性的重要通路。本研究为深入理解阿片类药物成瘾机制及探索有效的抗复吸方法提供基础研究证据。

结论摘要：

阿片类药物长期使用能够导致成瘾样行为，其中以不受情景控制的强迫性觅药行为为核心特征。以动物模型为基础的行为机制研究已经对这个问题进行了大量探讨，提示纹状体的可塑性改变可能在其中具有重要作用。但是，由于药物处理的剂量、模式以及行为检测手段的多样性，导致大量结果的不一致性。因此，本课题首先对不同吗啡处理模式下的多种行为表现进行对比，明确可诱导成瘾样特征的成瘾药物的处理方式，之后对纹状体多个亚区的AMPA受体的可塑性以及中等嵴神经元的形态改变进行分析，初步阐述了纹状体在慢性吗啡处理导致的动机样行为中的作用。主要研究结果包括1）相对于短期急性固定剂量（5 mg/kg/day for 5 days）及长期慢性固定剂量（2 mg/kg/day for 21 days），长期慢性递增剂量（2 mg/kg/day for 7 days, and followed by increasing doses from 10 mg/kg/day to 36 mg/kg/day for 14 days）的吗啡注射能够诱导出“非情景依赖”的运动行为敏感化。并且慢性递增处理能够导致与奖赏相关的行为弹性下降和决策障碍，以及厌恶性刺激不能抑制动物对奖赏环境的趋近行为。2）长期慢性吗啡诱发腹侧纹状体的AMPA受体GluA1亚型Ser845位点磷酸化水平上调；戒断7天后，10 mg/kg吗啡诱发的运动敏感化表达的同时，背侧纹状体该位点的磷酸化也呈现上调。3）而对GluA1磷酸化具有调控作用的MAPK信号通路并没有特异性地关联到慢性递增剂量的吗啡处理方式，纹状体腹侧的ERK、p38及JNK的磷酸化上调和背侧的磷酸化下调同时呈现于固定剂量和递增剂量的吗啡处理模式中。4）形态学上，在慢性递增剂量吗啡处理后，腹侧纹状体的伏隔核核心区（nucleus accumbens, NAc）的中等嵴神经元（medium spiny neurons，MSNs）的树突嵴密度上调。由此可见，纹状体腹侧的AMPA受体的可塑性和神经元的形态改变可能是成瘾样用药导致的动机行为的神经基础，而纹状体背侧的AMPA受体活性改变可能关联于敏感化行为的表达。本项目的研究结果也提示纹状体MAPK信号不参与递增剂量吗啡诱导的非用药情景依赖的动机行为。本项目所获得的研究成果已分别发表于5篇国际SCI论文和1篇国内核心期刊。