中文摘要：

先天性巨结肠（Hirschsprung＇s disease，HD）是以肠壁肌间神经节细胞缺如为特征的胃肠动力性疾病，其病变肠段缺乏推进式运动，从而引起梗阻症状，是新生儿期低位肠梗阻常见原因之一。其病因未明严重制约了临床治疗研究的进展。我们前期研究发现HD肠动力障碍与Cajal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）分布异常或减少有关，SCF/c-kit信号传递系统决定了ICC细胞分化命运。因此，深入研究HD导致胃肠动力障碍的细胞分子机制，发现其中的关键环节和关键细胞分子，对于深入理解HD的肠动力障碍具有重要的理论意义，课题组已成功构建乳鼠巨结肠模型，拟以 ICC为研究突破口，探索SCF/c-kit引起ICC功能改变的相关分子机制，探寻其中的关键信号分子，初步阐明HD引起肠道动力障碍的机制，并提供可能的药物作用靶位，对临床找到有效的治疗手段具有重要价值。

结论摘要：

先天性巨结肠（Hirschsprung＇s disease，HD）是以病变肠壁的神经节细胞缺如为特征的肠动力障碍性疾病。患者常常出现梗阻症状，是小儿低位肠梗阻的常见原因之一。其病因的复杂性制约了临床治疗研究的进展。我们前期的研究显示，与胃肠动力密切相关的Cajal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）分布、数量减少且功能异常，是HD肠动力障碍的可能病因之一。而SCF/c-kit信号传递系统决定了ICC细胞分化命运，同时T型Ca2+通道α1H（Cav3.2）亚型在Cajal起搏电位的产生以及慢波传递过程中起着举足轻重的作用。因此，本课题组以ICC为突破口，分别从SCF/c-kit信号系统和Cav3.2角度初步阐明HD的肠动力障碍形成的相关分子机制。通过对HD临床标本和动物模型中SCF、c-kit的表达进行研究后发现SCF、c-kit在HD狭窄段均明显减少；同时对 HD动物模型中Cav3.2的表达变化进行研究的结果发现在HD狭窄段Cav3.2和c-kit的共同阳性区域显著减少。此外，对模型动物中的ICC进行了分离、培养及鉴定，从体外单个细胞微观角度，明确了SCF/c-kit信号通路对于HD肠道ICC细胞表型的维持的重要性。最后，利用肌条电生理对HD动物模型狭窄段电生理学特性进行了检测与干预，结果发现，与正常结肠相比，HD狭窄段自发性节律性收缩波基本消失。以上结果提示SCF/c-kit信号系统和Cav3.2很可能通过介导HD状态下ICC数量及功能的改变，并最终导致先天性巨结肠肠功能障碍的出现。该结论对于深入理解先天性巨结肠的肠动力障碍疾病具有重要的理论意义，对临床找到有效的治疗手段具有重要实用价值。