两亲性高分子在水中自组装对于部分药物活性形式的影响-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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两亲性高分子在水中自组装对于部分药物活性形式的影响

项目名称：两亲性高分子在水中自组装对于部分药物活性形式的影响
项目类别：重大研究计划
批准号：91127028
申请代码：B040303
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2012-01-01-2014-12-31

项目负责人：丁建东
负责人职称：教授
依托单位：复旦大学
批准年度：2011

中文摘要：

开发药物缓释载体往往会利用或涉及到材料与药物的相互作用，而专门针对相互作用所开展的基础研究则明显不足。生理条件下不合适的开闭环比例是喜树碱类药物的共性问题。2010年，申请人课题组意外发现，抗癌药物托普替康（喜树碱衍生物）在被聚酯-聚醚嵌段共聚物自组装水凝胶包裹以后，其活性的闭环形式的比率显著上升。前期研究表明，是聚合物与药物的某种相互作用而非凝胶内部pH改变了药物活性成份与非活性成份之间的平衡，并且两亲性高分子自组装在此过程中起了关键作用。本申请项目拟探讨此现象的适用范围，例如非凝胶状态的两亲性高分子胶束是否也能提升托普替康的闭环率、其它有自组装特性的嵌段共聚物是否具有类似的效果等，并且解释出现上述现象的材料学原因、揭示通过自组装导致药物活性比率上升的机理，拓展自组装高分子在药物缓释载体方面的功能化途径。

中文主题词：生物材料；药物缓释载体；高分子水凝胶；药物活性形式；喜树碱

英文摘要：

Biomaterials；drug delivery system；polymeric hydrogel；active form of drug；camptothecin (CPT)

英文主题词： Biomaterials；drug delivery system；polymeric hydrogel；active form of drug；camptothecin (CPT)

结论摘要：

喜树碱CPT及其衍生物是一类重要的抗癌药物，但是，其E环容易水解、变为没有活性（并且有副作用）的开环形式.中性条件下，开闭环平衡强烈倾向于开环。这样，如何提高喜树碱类药物在生理条件下的闭环率就成为一个重要的科学问题。该重大项目培育项目试图通过部分两亲性高分子与喜树碱类药物进行自组装来提高药物的闭环率。项目取得了以下进展（1）开展PLGA-PEG-PLGA（PLGA为丙交酯和乙交酯的无规共聚物、PEG为聚乙二醇）可降解嵌段共聚物包裹重要抗癌药物喜树碱衍生物的工作，探索了该物理水凝胶的自组装结构，并揭示该材料显著影响药物闭环比率的效应是受到了自组装的影响。项目还考察其它聚合物与喜树碱衍生物的组合，验证了上述现象的普适性。进一步使用不可降解、且生物相容性良好的Pluronic类嵌段共聚物PEG-PPG-PEG(PPG为聚丙二醇)，发现药物与这些高分子的水溶液或水凝胶混合以后，闭环率上升是普遍现象。（2）研究还表明，自组装物理水凝胶不是出现上述现象的必要形式；两亲性高分子自组装的胶束形式同样可以导致闭环率上升。这样更加说明了自组装所导致的药物与材料相互作用对于改变喜树碱类药物化学形式有重要影响。进一步从实验上寻找闭环率对pH的依赖关系，并对于所发现的现象进行理论解释，提出了pH1/2和pHopt的概念，还测定了胶束内部喜树碱来药物开闭环的平衡常数。（3）进一步开展可降解嵌段共聚物包裹重要抗癌药物喜树碱衍生物的工作，获得了动物体内实验的验证。利用其研发的一种热致高分子水凝胶成功包裹了一种临床上已经使用的喜树碱类药物，不仅实现了一次皮下注射可以缓释两周，而且通过材料与药物的相互作用显著提高了药物的活性闭环形式的比率。裸鼠实验表明，所接种的人类结肠癌肿瘤的体积最终大大缩小，而毒副作用不大。项目发表SCI论文29篇；申报2项发明专利；1位博士生和2位硕士生毕业；项目负责人9度在国内外会议作大会报告或邀请报告。该培育项目展现了部分生物医学材料蕴含的自组装原理以及其在抗癌药物缓释载体方面具备的重要应用前景。

成果综合统计