中文摘要：

胰岛素合成和分泌异常是I型糖尿病发病的主因，其合成与分泌的调节机制有待于深入研究。本课题组克隆的新基因NDRG2特异性表达在胰岛β细胞的胞浆中，其表达产物Ndrg2抑制胰岛素的合成和分泌，但是作用机制尚未阐明。此外，课题组前期研究还发现作为SGK1、Akt等蛋白激酶的底物Ndrg2 可以和细胞膜上Na+/K+ATP酶相互作用。在此基础上，本课题首先明确Ndrg2对胰岛素合成和分泌的调节效应；然后分析Ndrg2对β细胞中关键转录因子PDX-1表达与活性的影响，探索Ndrg2在胰岛素基因转录中的作用机制；最后分析Ndrg2与其上游激酶SGK1及其下游相互作用分子Na+/K+ATP酶在调节胰岛素分泌中的功能，探索Ndrg2在胰岛素分泌中的作用机制。本研究不仅为深入理解Ndrg2在β细胞中的生理功能奠定基础，而且期望发现以Ndrg2为关键分子调节胰岛素合成和分泌的新机制，为糖尿病防治提供线索。

结论摘要：

本课题组克隆的新基因 NDRG2 特异性表达在胰岛β细胞的胞浆中，它和胰岛素之间具有密切的关联。我们的研究表明① NDRG2弥散分布在胰岛素瘤细胞的细胞浆中，并且与胰岛素基因的生物合成负向相关；② NDRG2基因敲除小鼠的胰腺组织中，胰岛素基因转录增强，参与胰岛素基因转录调控的相关转录因子PDX1和NGN3表达增强，NDRG2可能通过转录因子PDX1和NGN3调控胰岛素基因的转录；③ NDRG2作为蛋白激酶 Akt的底物，参与胰岛素信号转导通路。在胰岛素处理缺血再灌注损伤的心肌细胞中，Akt及其下游效应分子Ndrg2磷酸化水平增强，同时心肌细胞凋亡和损伤减少。PI3K或Akt的化学抑制剂能够抑制Akt和Ndrg2的磷酸化并减弱胰岛素心肌保护作用，而利用携带NDRG2 shRNA的慢病毒降低心肌细胞中Ndrg2的表达水平，阻断Insulin-Akt信号途径对Ndrg2的激活，也能够减弱胰岛素心肌保护作用。因此，Ndrg2是胰岛素心肌保护效应的关键效应分子。以上的研究有助于进一步了解NDRG2在胰岛素代谢调控的作用与分子机制，为胰岛素的临床应用提供新的思路。