中文摘要：

朊病毒入侵宿主机体细胞后续的发病机制还不是很清楚，但诸多研究表明PrPSc诱导神经元凋亡从而最终导致脑功能丧失，是该病引起动物死亡的直接原因。神经元的凋亡过程包括轴突的消退与胞体的死亡，本研究以朊病毒引起神经元胞体的死亡及轴突的消退为切入点，根据已证实的DR6通路是神经元凋亡的重要激活途径，且胞体死亡和轴突消退的激活途径并不一样，研究朊蛋白疾病中，PrPSc与神经元凋亡过程中DR6的关系，进而研究其激活途径的分子机制。侧重于DR6对于神经元轴突消退的作用机制，试图阐明PrPSc导致神经元轴突消退的分子机制。阐明PrPSc诱导该病发生的主要靶细胞-即神经元的胞体和轴突的变性机制，对于揭示朊病毒的入侵和致病机制，为朊蛋白疾病的治疗靶位点提供理论依据等具有重要意义，并为持续控制该类疫病的发生提供重要的理论依据和技术储备。

结论摘要：

已有研究表明，在大多数神经退行性疾病中，都发生了神经元的轴突退化，如阿兹海默疾病和帕金森病。对于Prion疾病，也有研究证明在神经元凋亡的过程中发生了突触和树突的病变。在神经退行性疾病中，神经元轴突退化有的被认为是一种“被动”机制，但也有诸多证据表明，可能是由于一些外源性的因素通过介导凋亡受体进而引起轴突退化。总之，这个机制还不是很清楚。本课题主要研究DR6在Prion疾病引起的脊髓神经元轴突退化过程中的作用，并试图阐明PrPSc导致神经元轴突消退的分子机制。研究结果表明，PrP106-126作用于脊髓神经元可导致轴突明显退化，之后，我们发现，DR6的蛋白表达量明显升高，接着我们用siRNA 干扰技术降低DR6的表达量，发现神经元的轴突退化得到了明显的抑制，因此，我们的结果证明了，DR6是调节Prion疾病诱导的神经元轴突退化的关键蛋白；我们又利用分别利用Caspase3和Caspase6的抑制剂证明了Caspase3与神经元胞体的凋亡有关，而Caspase6则与神经元轴突的退化有关；利用siRNA技术降低 DR6的表达，可显著抑制Caspase6的激活，证明了DR6是其上游调控蛋白；发现Nmnat1虽不能阻止PrP106-126 介导的caspase 6的激活，但能在12小时内有效阻止脊髓神经元的轴突退化。本课题对DR6/caspase 径的阐明，可能对揭示Prion疾病入侵和致病机制，为朊蛋白疾病的药物治疗靶位点的筛选提供理论依据，并为持续控制该类疫病的发生提供重要的技术储备。