中文摘要：

核辐射事故不断增加，寻找理想的辐射防护剂尤为迫切。目前已有的辐射防护剂或副作用较大，或生物活性不佳。天然异黄酮有较全面的抗辐射潜能，但活性较微弱；其清除自由基、抗氧化及雌活性均与结构密切相关。我们初步发现新合成羟基位置特定的异黄酮化合物F2抗辐射作用较强，且雌活性不大。本项目拟在异黄酮特定位置的苯环上增加羟基数目，以此增强清除自由基、抗氧化活力及保护造血作用。再从合成的异黄酮化合物中筛选出具有辐射活性者，按结构分成不同组别，从辐射生物效应的角度初步探索构效关系。后将动物8Gy急性放射损伤后，给予筛选出的异黄酮化合物，与GEN、WR-2721、已烯雌酚比较，进行药效学评价，并比较其雌活性的大小，为寻找理想的抗辐射药打下基础。这些异黄酮化合物基本无毒副作用，可望长期预防用药，还有保护肾脏和骨骼、抗肿瘤等作用，作为抗辐射药前景良好。

结论摘要：

核辐射事故不断增加，寻找理想的辐射防护剂尤为迫切。目前已有的辐射防护剂或副作用较大，或生物活性不佳。天然异黄酮有较全面的抗辐射潜能，但活性较微弱；其清除自由基、抗氧化及雌活性均与结构密切相关。我们初步发现新合成羟基位置特定的异黄酮化合物F2抗辐射作用较强，且雌活性不大。本项目在异黄酮特定位置的苯环上增加羟基数目，以此增强清除自由基、抗氧化活力及保护造血作用。再从合成的异黄酮化合物中筛选出具有辐射活性者，按结构分成不同组别，从辐射生物效应的角度初步探索构效关系。后将动物8Gy急性放射损伤后，给予筛选出的异黄酮化合物，与GEN、WR-2721等比较，进行药效学评价，并比较其雌活性的大小，为寻找理想的抗辐射药打下基础。在前期研究的基础上，合成了多种含有多个酚羟基的新型异黄酮化合物，主要包括T2，T3，T4 和T2-磺酸氨等。在这些化合物中，除T2-磺酸氨具有很好的水溶性之外，T2，T3和T4可以有机溶剂如聚乙二醇或二甲亚砜溶解。通过药效学实验，研究了这些新型异黄酮化合物对8Gy受照射小鼠的保护作用，初步发现在同一给药剂量（300mg/kg）下T2-磺酸氨和T3的效果更好。将给药剂量增加到500mg/kg，通过进一步研究，包括动物体重变化，脾脏和胸腺系数改变，外周血象，抗氧化活性，骨髓病理学改变等，发现T3的抗辐射活性强于T2-磺酸氨，其剂量减低因子（dose reduced factor, DRF）达到了1.56左右，高于同一剂量对照组金雀异黄酮（Genistein，4,6,7-三羟基异黄酮）。证实T3（500mg/kg, 提前12h皮下注射）可使动物存活率增加到90%（P<0.05，与DMSO溶剂组比较）。机制方面，通过在体和离体实验，包括小鼠骨髓有核细胞流式计数，人淋巴细胞株AHH-1细胞凋亡研究，细胞增殖影响，Caspase-3酶活力的影响等发现，T3的抗辐射作用可能是通过抗氧化并减少造血细胞凋亡率，促进辐射损伤动物造血功能恢复，最终显著提高了受辐照动物的存活率。因此，新型异黄酮化合物T3有望成为潜在的辐射防护剂。这些异黄酮化合物基本无毒副作用，可望长期预防用药，还有保护肾脏和骨骼、抗肿瘤等作用，作为抗辐射药前景良好。本项目获得国家发明专利1项，发表SCI论文4篇（总影响因子15），在投1篇，培养硕士研究生1名。