中文摘要：

肿瘤细胞耐药性及化疗药物的毒副作用是目前肺癌化疗失败的两个主要原因。研发毒性低、疗效好、能够选择性杀伤肺癌细胞且对耐药性癌细胞有特效的新型抗癌药是当前亟需解决的问题。本课题组前期设计、构建了新型噻唑烷酮类小分子探针化合物库，并通过人肺癌细胞野生株、耐药株和正常细胞为模型进行了高通量筛选，发现了数个具有选择性杀伤肺癌细胞尤其是耐药性肺癌细胞的先导化合物。本项目拟通过对其定量构效关系的分析，优化化合物库的设计和构建，并通过高通量筛选其多种生物可给性和体内外选择性抗瘤活性来优化先导化合物小分子探针。本项目将采用基因芯片、蛋白组学、免疫学及分子生物学等技术和研究方法，阐明噻唑烷酮类小分子探针对细胞凋亡、细胞周期、p-糖蛋白相关的信号转导通路的调控以及其分子机制。为开发具有选择性杀伤肺癌细胞尤其是耐药性肺癌细胞的新型抗癌药物奠定基础。

结论摘要：

化疗药物的毒性及P-糖蛋白引发的多药耐药性是癌症化疗的主要障碍。基于自行设计、合成的新型噻唑烷酮化合物库，本课题有以下主要发现 1）新型先导化合物1在非小细胞肺癌中具有良好的体内、外选择性的抗耐药活性。它不是P-gp的底物，能克服P-gp过表达引起的耐药。微管蛋白和热休克蛋白90 （HSP90）是化合物1选择性抗癌作用的靶蛋白。1与微管蛋白的秋水仙素位点结合, 抑制肿瘤细胞中微管蛋白的聚合；同时1抑制HSP90。经过深入研究，我们发现化合物1抗癌选择性符合一个作用模型，与秋水仙素（已知的微管解聚剂）和17-DMAG（已知的HSP90抑制剂）相比较，化合物1与微管蛋白和Hsp90抑制作用稍弱，由于微管蛋白和Hsp90蛋白在癌细胞中均有过表达, 因而化合物1可以显著地抑制微管蛋白和HSP90蛋白。而在正常上皮成纤维细胞中两种蛋白表达量较低,因而化合物1对正常细胞影响很小。而秋水仙素和17-DMAG对靶点蛋白有极强抑制作用，因而对正常细胞也有相当毒性。化合物1通过区别性调控正常细胞和癌细胞中的多个动态平衡来实现其抗癌选择性。 2）筛选到一个包括四个小分子化合物的的组合（化合物2-5），在P-gp过表达的耐药性非小细胞肺癌的体内、体外模型中显示出良好的协同抗癌活性。进一步的研究发现该化合物组合中的化合物分别以微管蛋白和激酶为作用靶点。 3）筛选到两种噻唑烷酮化合物（化合物6,7），均靶向微管，且具有相似的微管聚合抑制活性，但二者抑制细胞存活的IC50相差10倍。进一步研究发现活性强的化合物（化合物6）同时抑制微管聚合和Dyrk1B激酶的活性，抑制微管损伤引起的部分细胞修复，增强了其抗癌效应。 化合物的结构式见报告正文。