中文摘要：

白血病干细胞（LSC）是异基因造血干细胞移植后白血病复发的根源，其彻底清除有赖于移植物抗白血病（GVL）效应。GVL的机制尚不明确，多认为与免疫有关；然而，该学说忽略了原发病的影响。近年在模式生物果蝇发现干细胞之间存在龛（niche）竞争关系，提示在LSC和移植后供者造血干细胞（HSC）之间也存在竞争。近来发育生物学的研究高度提示血管内皮钙粘蛋白（VE-Cadherin）可能是HSC niche的重要构成部分，调控HSC和LSC的维持和生物学特性形成。本研究拟通过上调和下调白血病细胞VE-Cadherin表达对LSC生物学行为和GVL的影响，证实GVL效应本质上是供者HSC取代LSC占领造血niche的过程，VE-Cadherin在这个过程中起关键作用；而免疫系统则起不利LSC存活而消弱其竞争力的作用。如期完成后，可望加深目前对GVL效应和白血病生物学行为的认识，并为白血病防治提供新思路。

结论摘要：

探索血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）对白血病细胞干性等生物学行为的调控作用；探讨供者造血干细胞与白血病干细胞的竞争关系。结果① 通过调控VE-cadherin在K-562和SUP-B15细胞中表达证实VE-cadherin参与白血病细胞干细胞样表型的调控，并一定程度上调控Ph+白血病细胞对伊马替尼的敏感性。② 骨髓基质细胞是白血病细胞干性样表型的重要调控者。③ 在Ph+白血病细胞，骨髓基质细胞可通过上调VE-cadherin表达稳定β-catenin，并可促进β-catenin活性的发挥，从而起到调控白血病细胞干细胞样行为和药物敏感性的作用。④ 给予B细胞特异性Blimp-1敲基因小鼠亚致死剂量照射是建立自发性淋巴瘤白血病模型的有效方法。⑤ 给予Brd4抑制剂I-BET消弱白血病细胞的干性可明显降低小鼠allo-HSCT后白血病复发率，同时在一定程度上减轻allo-HSCT后GVHD的作用。⑥发现I-BET除对AML外，对B-ALL也具有强大作用。⑦发现I-BET对慢粒急变细胞株作用不理想，但与伊马替尼具有协同作用。⑧在小鼠模型上，敲除供者T细胞Blimp-1基因可以减轻受者GVHD，增加生存率。⑨敲除Blimp-1基因可以通过调控T细胞增殖和极化减轻受者GVHD。意义通过本研究基本阐明了VE-cadherin是Ph+白血病细胞干细胞样表型的重要调控者，参与基质细胞与白血病细胞的相互作用，在一定程度参与白血病细胞药物失敏的形成，从而为Ph+白血病治疗提供新的潜在靶点。消弱白血病细胞的干性可明显减少allo-HSCT受鼠白血病发生率，提示白血病细胞干性是决定GVL效应强弱的重要因素，可为GVHD和GVL效应分离提供全新的视角。Brd4抑制剂I-BET对多种类型白血病细胞株体外具有较强作用，可能还具有一定的抗白血病作用，可为抗白血病药物开发提供借鉴。此外，对Blimp-1调控GVHD的研究拓宽了本课题的研究视角，获得了新的研究增长点。