中文摘要：

改变奖赏回路中神经元突触可塑性已被公认是可卡因导致成瘾的重要机制，吗啡成瘾是否共享这一机制尚属未知。同时，胶质细胞是否参与这些成瘾药物引起的中枢突触可塑性变化亦无直接证据。基于最新报道和预实验，本项目提出伏隔核（NAc）中型棘突神经元（MSN）谷氨酸能突触和膜内在兴奋性均长时程增强并呈现协同规则（E-S），是吗啡成瘾停药后中枢神经系统变化的一个重要特征；而星形胶质细胞的参与可能是这一E-S法则的关键机制。项目拟在确定吗啡成瘾后NAc MSN突触和兴奋性双重增强这一基本现象的基础上，深入研究上述两方面可塑性经旁突触NMDA受体联系的E-S现象及其机制；利用选择性敲除NAc胶质细胞CX43动物模型、数学模型仿真结合实验观察，获得胶质细胞参与吗啡成瘾后神经可塑性的基本证据和作用途径。项目结果将深入阐释吗啡成瘾后MSN可塑性的机理，提供胶质细胞参与其中的新证据，为药物成瘾的机制和治疗提供新思路。

结论摘要：

中脑皮质边缘多巴胺系统神经环路的适应性变化是奖赏效应和药物依赖产生的关键。改变奖赏回路中神经元突触传递强度和内在兴奋性（即突触可塑性和兴奋性可塑性）被认为是可片因等药物依赖的重要神经分子机制。伏隔核（NAc）是该系统中参与控制奖赏效应以及药物依赖相关的动机和情感活动表达的中继站，其神经可塑性变化在药物依赖相关行为的形成、维持及表达中具有极其重要的作用。尽管已经发现多种依赖性药物可诱发NAc区神经突触可塑性的改变，但吗啡作用后是否可以诱导NAc兴奋性谷氨酸能突触传入可塑性的改变并未获得直接的电生理证据。同时，吗啡作用后中型棘突神经元（MSNs）放电特性如何变化这一问题还不清楚。本项目研究吗啡单次作用、反复作用后（每天两次，持续5天）戒断早期（停药12小时后）和戒断晚期（停药10天后）NAc壳区MSN兴奋性谷氨酸能突触可塑性和内在兴奋性的变化。发现1）吗啡单次作用能诱发前额叶皮层至MSNs的谷氨酸能突触产生在体长时程增强（Mor-LTP）。Mor-LTP的产生依赖于含有GluN2A亚基的NMDA受体的激活。2）戒断晚期MSNs的谷氨酸能突触传入水平和MSN内在兴奋性协同增强，表现为EPSP-to-Spike potentiation (E-S)法则。而戒断早期突触传递水平并没有改变。3）戒断晚期谷氨酸突触传递的增强表现为双脉冲刺激诱导的兴奋性突触后电流（EPSCs）比率（PPR）减小，微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）的频率显著增高，并且 AMPAR/NMDAR电流比率也明显增大。此外，戒断晚期电刺激诱导的LTP和LTD均受到损伤。表明戒断晚期MSNs经历适应、再适应的动态变化过程。4）戒断晚期激活的位于旁突触的含GluN2B亚单位的NMDAR通过持续性钾电流增强MSN的内在兴奋性。5）戒断晚期诱发突触传递和内在兴奋性双重增强的途径是通过下调突触前mGluR2/3的功能，引起突触前递质释放增多，并激活突触后含GluN2B亚单位的NMDAR。项目首次对吗啡依赖过程中的敏化、保持、消退各阶段NAc区神经可塑性特征进行深入、细致的研究，填补了吗啡依赖电生理研究方面的空白。研究成果已在多种国际期刊上发表，被广泛引用。在此基础上，发现mGluR2/3功能改变在依赖过程中的核心作用，为以mGluR2/3为靶点的吗啡依赖的干预措施的提出提供理论依据。