中文摘要：

目的:为进一步完善我们提出的他汀能够通过改良急性心肌梗死(AMI)微环境而提高骨髓间充质干细胞（MSCs）移植存活率及疗效的自主创新假设，并深入探讨其核心机制及信号通路。对象及方法本项目拟以大鼠AMI模型，性别错配移植MSCs，给予辛伐他汀和Rho激酶(ROCK)抑制剂Fasudil干预,在血流动力学、大体组织学、免疫组化、分子生物学水平上对比评价他汀和Fasudil对AMI微环境，MSCs移植在体存活、分化率及心功能改善的变化以及对小分子G蛋白RhoA/Rho激酶（ROCK）的抑制和胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）两信号通路的影响。目标和意义为他汀提高移植MSCs存活率、治疗AMI疗效及核心机制进一步提供科学的实验依据，具有突出的原创性、科学意义和临床实用价值。

结论摘要：

现有证据表明急性心肌梗死(AMI)后移植骨髓间充质干细胞(MSCs)可以改善心功能，但由于AMI后缺血缺氧等恶劣的微环境导致大部分移植MSCs死亡而使其疗效受限。他汀类药物能够提高移植疗效，但具体机制不清。因此，本实验在体外建立H9C2心肌细胞系缺氧/无血清(H/SD)模型，并通过性别错配法在心梗大鼠体内移植异体骨髓MSCs，观察阿托伐他汀(ATV)对移植MSCs存活及疗效的影响，并进行相关信号通路的分析和机制探讨。结果表明，与H/SD组相比，ATV组H9C2细胞的白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)及结缔组织生长因子(CTGF)的表达和分泌均显著降低；而与ATV组相比，ATV+GGPP组IL-6、TNF-α及CTGF的表达和分泌显著升高。相关信号通路研究发现尽管各组Rho激酶(ROCK)、肌球蛋白磷酸酶靶标亚基(MYPT)和胞外信号调节激酶(ERK)的总蛋白水平无明显变化，但ATV组的MYPT、ERK磷酸化水平较H/SD组明显降低，且GGPP可以抵消ATV的这种作用。动物实验表明，MSCs移植后4周，与AMI对照组相比，心脏超声显示的左室舒张末期内径(LVEDd)、左室收缩末期内径(LVESd)、左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)以及左心导管检测左室舒张末期压力(LVEDP)、等容收缩期左心室内压力上升的最大速率(dp/dt)和等容舒张期左心室压力下降的最大速率(-dp/dt)等在MSCs组均无显著差异，而LVEDd、LVESd、LVEDP和-dp/dt在其余各组均显著减小，LVEF、LVFS和dp/dt仅在ATV+MSCs组和Fasudil+MSCs组显著升高。组织化学分析显示，与AMI对照组相比，其余各组均可见炎症细胞浸润减少，梗死周边血管增多，但仅ATV+MSCs组和Fasudil+MSCs组的左室纤维化面积减小和存活心肌比例增多具有显著差异。并且ATV+MSCs组和Fasudil+MSCs组的MSCs存活率明显高于MSCs组。Western Blot分析显示，阿托伐他汀抑制心肌IL-6、TNF-α及CTGF的表达，降低MYPT和ERK的磷酸化水平。这些结果提示ATV可以促进移植MSCs的存活，改善MSCs移植治疗AMI的疗效，并且ATV的这种保护作用可能与其抑制Rho/ROCK/ERK信号通路减轻炎症有关。