中文摘要：

随着抗生素的滥用，微生物耐药性增强的问题日渐突出，寻找新的抗菌资源已成为备受关注的焦点。抗菌肽抗菌机制独特，不易使微生物产生耐药性，能直接杀灭多种微生物，是抗菌药物发展的重要方向。本项目采用多尺度分子模拟方法结合实验方法对具有广谱抗菌活性和广阔应用前景的抗菌肽-人类β防御素3 ( human β-defensin-3, hBD-3)开展抗菌机理研究，建立其结构-活性关系，并基于其抗菌机理设计合成高效、广谱、低毒性的抗菌肽。本研究可为其它具有β折叠结构特点的多肽抗菌机理研究提供理论依据，对抗菌肽的分子设计和开发新型抗菌药物都具有非常重要的理论指导意义。

结论摘要：

作为一种广泛存在于生物体内，具有广谱抗菌活性和药用价值的抗菌肽-人类β防御素3 ( human β-defensin-3, hBD-3)的抗菌机理仍然不清楚，这阻碍其进一步的应用和相关药物的设计和研发。本项目采用多尺度分子模拟计算方法，确定了hBD-3的抗菌机理hBD-3在细菌膜表面形成寡聚体，并导致带负电的脂分子（POPG）发生聚集（cluster),并最终导致膜表面形成两类结构域即富集负电的POPG脂分子的区域和富集中性POPE脂分子的区域，随着时间推进，在上述两类区域的边界出现“孔隙”，最终导致膜的破裂。此抗菌机理是一种新型抗菌机理，不同于只适用于α-螺旋结构抗菌肽经典抗菌机理，并得到实验验证；在此研究基础上，进一步确定了具有更高活性的hBD-3的类似肽C3的结构-活性关系，指出hBD-3的正电荷与其二级结构分布对于其保持高抗菌活性是至关重要的；静电作用使HBD-3对于细菌细胞膜具有更好选择性；同时我们也建立原子级分子模拟和粗粒化模拟相结合的合理有效的研究路线，并对粗粒化力场做出了适当改进。本项目的研究对开发高效的抗菌类药物和蛋白工程具有非常重要的指导意义。