中文摘要：

在海马神经元培养体系中观察β-淀粉样肽前体蛋白（βAPP）重要活性代谢物水平、相关酶/酶复合物表达与N-甲基-D-门冬氨酸受体（NMDAR）介导的兴奋毒性神经损害程度的相关性及其可能的调控机制，以及相关干预对NMDAR介导的兴奋毒性神经损害及其修复的影响；在大脑中动脉阻断（MCAO）急性缺血性脑卒中（AIS）及锂-匹罗卡品诱导癫痫发作（LPS）大鼠模型中观察βAPP活性代谢物、相关酶及其复合物表达水平与MCAO及LPS大鼠行为、脑电图及相关脑区异常的相关性及其可能的调控机制，以及相关途径干预对上述变化的影响，进一步检验体外实验的主要结论；适时对合适的AIS、癫痫发作及轻度认知障碍（MCI）等可疑/可能痴呆患者进行相应观察，以期克服种属差异，进一步了解βAPP代谢调控对中风、癫痫、痴呆（超早期）等重大神经疾患的有效防治的可能意义、具体策略、可行方法及其条件限制性等。

结论摘要：

β-淀粉样肽(Aβ)1-42（Aβ42）与1-40（Aβ40）及其前体蛋白（APP）酶解代谢是近25年来生物医学领域最为重要的研究发现和热点之一，人们建立了众多抑制APP-Aβ的方法，试图以此解决Alzheimer's痴呆的有效防治问题，然而这种努力一直尚未在临床上获得成功。新近的研究提示APP-Aβ可能在客观上还具有重要的生理学意义，然而目前对此尚所知甚少。本课题研究在新生大鼠海马神经元N-甲基-D-门冬氨酸受体介导的兴奋毒性神经损害模型、大鼠大脑中动脉阻断急性缺血性脑卒及锂-匹罗卡品诱导癫癎发作模型以及部分患者的临床研究中发现，急性脑细胞损害过程中APP代谢普遍增强，以Aβ40增多为主，其nM水平的新鲜溶液显示有明确的抗兴奋毒性作用。APP及其裂解酶蛋白BACE1与PS1基因沉寂均可减少兴奋毒性损伤过程中Aβ42与Aβ40的产生，但可引起海马神经元树突棘数量的减少及兴奋毒性神经损害加重。从20种植物化合物中筛选出5种，其单体或混合物具有选择性抗Aβ42增多及显著的神经保护作用，可望为APP-Aβ代谢的选择性干预及抗兴奋毒性脑损害提供重要方法。