中文摘要：

脑老化是指随着年龄的增长，神经系统逐渐出现的老化现象并表现出一定程度的脑高级功能障碍，认知功能减退是其重要特征之一。脑老化与阿尔茨海默病（AD）有着密切的联系但又有本质区别。近些年来对AD的研究已逐步深入到分子水平，但迄今为止，脑老化过程中出现的脑认知功能减退、神经机制及其代偿问题远未阐明。本项目拟采用SAM-P8快速老化小鼠模型，从大脑认知功能的关键脑区内侧前额叶（mPFC）和海马入手，依托成熟、稳定、精确可控的联想型学习记忆行为学模型，通过神经行为结合细胞电生理方法，在整体和细胞水平同步观测分析脑老化对联想学习任务、mPFC和海马不同亚区的神经元活动及其同步关联的影响，旨在系统分析伴随脑老化所发生的关键脑区的神经元信息编码、功能整合及其代偿机制变化，并尝试通过特定的局部微电流刺激强化相关的代偿反应。本研究对于生理和病理性老化导致的脑认知功能障碍及其防治研究具有重要意义。

结论摘要：

脑老化是指随着年龄的增长，神经系统逐渐出现的老化现象并表现出一定程度的脑高级功能障碍，认知功能减退是其重要特征之一。脑老化与阿尔茨海默病（AD）有着密切的联系但又有本质区别。近些年来对AD的研究已逐步深入到分子水平，但迄今为止，脑老化过程中出现的脑认知功能减退、神经机制等问题远未阐明。本项目采用昆明老化小鼠及SAM-P8快速老化小鼠模型，从大脑认知功能的关键脑区内侧前额叶（mPFC）入手，依托成熟、稳定、精确可控的联合学习行为模型，进行了神经行为结合行为电生理学的观察，在整体和细胞水平分析了脑老化对联想学习任务、mPFC神经活动的影响，分析了伴随脑老化所发生的关键脑区的神经功能变化。本工作首先建立了老化昆明小鼠的眨眼条件反射（eyeblink conditioning,EBC）模型并测定了其EBC行为学特征，随后测定了快速老化小鼠（SAM）P8及其对照R1的EBC行为学规律，包括单线索EBC、识别性EBC、EBC翻转学习的规律；完成了对SAMP8及SAMR1小鼠内侧前额叶（medial prefrontal cortex,mPFC）与行为同步的在体神经电活动变化的记录分析。本研究显示，老化昆明小鼠难以建立完整的双任务EBC，但其EBC峰潜伏期没有明显变化；SAMP8小鼠的识别性条件反射能力弱于SAMR1小鼠，但两者均不能成功进行翻转学习。条件反射相关信息的加工处理尤其行为编码等主要在CR出现的前期完成，对SAMP8的mPFC神经活动在条件眨眼前期的同步变化研究显示，老化可引起SAMP8的mPFC神经元与行为关联的电活动降低，但这种影响只在行为训练的早中期mPFC主动参与EBC建立时才能体现，在EBC行为稳定之后，mPFC参与EBC的程度可能下降，故在行为习得的后期SAMP8的mPFC神经活动与SAMR1之间无显著差异。另外，利用项目的资助我们成功建立了光遗传学技术并开展了以mPFC神经元激活作为条件刺激建立EBC的相关研究。本研究开展的其它相关工作包括测定了延迟性EBC对海马的依赖效应；建立了时间性EBC模型；观察了人识别性dEBC对觉察功能的依赖性；在躯体性EBC的基础上扩展建立了内脏性瞳孔扩大反射并探讨了其规律,为后续工作尝试将时间认知、觉察功能、条件反射的迁移等应用到脑老化研究打下了基础。本研究对于生理和病理性老化导致的脑认知功能障碍的基础研究具有重要意义。