中文摘要：

远志为一种常用的安神药，常用于复方，辅助治疗失眠和神经衰弱。申请者在前期实验中证实了远志的活性部位为远志总皂苷，然而远志总皂苷具有较大的胃肠毒性作用。远志总皂苷经过水解成远志次生皂苷元，毒性非常低，药效也下降很多。这说明远志总皂苷的糖基与其药效和毒性均有较大的关系。我们对糖基与药效、毒性的具体关系，尚一无所知。因此，本课题拟分离、纯化获得不同结构的远志次生皂苷，通过体外毒性实验，比较各化合物毒性大小，分析远志次生皂苷结构中糖基连接位点、链长、连接方向等对胃肠毒性的影响大小。本项目的目的是达到充分揭示远志皂苷毒性基础的，为最终在远志次生皂苷基础上开发一个高效、低毒的镇静催眠抗焦虑药物奠定基础。

结论摘要：

本课题的目的是要阐释远志皂苷糖基对其药效和毒性的影响。分析远志皂苷B在体内的代谢规律。并研究了远志总皂苷对湿阻中焦大鼠的利湿作用，及基因表达差异。 本课题研究远志总皂苷的水解工艺。结果表明,最佳水解方案为PH值为12，水解时间为3h，水解温度80℃。 对三个含有不同糖基的皂苷化合物进行了药效活性比较。在戊巴比妥钠协同试验中，远志皂苷B (OJB)和细叶远志皂苷(TEN)均显著增加了小鼠的入睡个数和睡眠时间。比较了三个含有不同糖基的皂苷化合物的胃肠刺激强度。在兔离体小肠的试验中，远志总皂苷及OJB可显著增加离体肠的收缩幅度；而TEN和SNG对离体兔肠无显著影响。在人胃腺癌细胞AGS细胞的毒性试验中,我们发现加入一定浓度的OJB可以使人胃细胞凋亡；而TEN毒性表现较弱；SNG在此剂量下，基本观察不到这一毒性反应。在小鼠胃肠刺激方面， OJB对胃肠病理改变较大，而TEN,SNG对肠无明显的改变。OJB，TEN显著降低胃中PGE2含量，SNG未见明显影响。OJB，TEN,SNG均不显著降低胃中TNF-a含量。三个远志皂苷可使小鼠胃肠道组织内SOD活性显著增加，GSH含量升高，对LDH，MDA含量无明显影响。本课题研究了OJB的代谢特点，结果显示，OJB在大鼠体内代谢后，容易脱去末端的部分糖基，至少产生了可能的3种代谢产物。还研究了远志总皂苷对湿阻中焦大鼠的代谢及基因通路影响。 给予远志总皂苷的大鼠胃溃疡指数的显著高于模型组大鼠，但少见炎性细胞浸润，血清胃泌素，甘油三酯水平下降。在基因芯片表达上，远志总皂苷对大鼠肝脏组织，共有381个显著变化的差异基因表达，影响92个生物学通路改变。综上所述，糖基的长度与皂苷药学、胃肠毒性是正相关。其对胃肠道损伤的原因是PGE2的降低和胃动力改变，还具有抗氧化、抗炎等活性。OJB代谢产物不是SNG，TEN等。所以，远志皂苷的减毒建议通过剂型改造或者通过药物配伍的办法解决。