中文摘要：

治疗慢性乙型肝炎的手段是抑制HBV复制，然而，乙肝病毒的易变性和病人长期用药导致耐药性。耐药性问题已成为临床乙肝治疗亟待解决的问题。本课题根据拉米夫定(3TC)与乙肝病毒(HBV)的分子作用机制和耐药性产生机制，设计出新型抗耐药性核苷类似物；合成三个系列新型化合物90多个，研究新型化合物的合成方法，进行抗乙肝病毒及其变异株活性评价；可望发现先导化合物，再进行构效（SAR）优化，揭示构效关系；揭示在2'-，3'-位引入三氮唑环能否增强核苷类化合物I和II与靶标的作用；验证本课题的靶向药物分子设计策略的可行性。争取发现新型和高效抗耐药性的化合物。本项目的研究结果可以为耐药性病毒抑制剂的分子设计策略及其研究提供指导。

结论摘要：

项目背景病毒的易变性和病人长期用药导致耐药性。耐药性问题已成为临床抗病毒病亟待解决的问题。根据拉米夫定与乙肝病毒(HBV)的分子作用机制和耐药性产生机制，我们设计新型抗耐药性核苷类似物，分子对接实验表明此类化合物对乙肝病毒合成酶有潜在的活性。主要研究内容设计与合成新型三氮唑核苷化合物77个，细胞实验结果表明部分化合物对乙肝病毒有活性（EC50=（14.73—43.62 uM），但是活性不高。同时我们还设计与合成了新型三氮唑化合物174个,已经获得其中104个化合物对疱疹病毒（CMV，AD-169 and Davis Strain和VZV，TK+ and TK- Strain）的抑制活性实验结果（EC50 和CC50）。剩下的70个化合物的活性测试在进行中。重要结果发现新型4,5-二取代的三氮唑化合物对疱疹病毒（CMV AD-169 and Davis Strain和VZV TK+ and TK- Strain）有抑制活性，而且，作用机制不同与临床用药（阿昔洛韦和溴呋啶）的作用靶点（腺苷激酶），因此具有潜在的抗耐药性。较高活性的化合物的LD50=2000 mg/kg。 关键数据对于CMV（AD-169, Davis Strain），化合物Y-15，EC50= 3.78 uM和1.73 uM；Y-16，EC50= 1.64 uM 和 1.53 uM； Y-18，EC50= 2.19 uM和2.82 uM。对照药物更昔洛韦EC50= 6.20 uM和 5.85 uM。对于VZV（TK+，TK-），Y-15，EC50= 6.6 uM和 6.8 uM；Y-19，EC50= 5.0 uM 和 2.0 uM。对照药物阿昔洛韦EC50= 1.68 uM和 46.7 uM。 3个化合物Y-15，Y-16和 Y-18， 500 mg/kg （LD50）计量受试小鼠100%存活。 科学意义目前，仅有3个化合物的药物用于临床治疗,但是临床毒副作用强烈（引起白血球减少症，肾毒性等），口服利用度低。可以口服的更昔洛韦前药已经导致显著的耐药性。对于VZV病毒，临床用药也仅有4个化合物,临床需要疗效高和毒性低的新药。新型三氮唑化合物的作用机制不同于临床药物，给开发抗耐药性药物提供了可能性，值得深入研究。也为1.1类新药的研发奠定了基础。