中文摘要：

FGF21作为一种新型内分泌样蛋白，不仅可以调节脂糖代谢，还具有抑制心肌细胞凋亡、调节心脏功能紊乱等作用，但有关FGF21是否可以直接干预糖尿病心肌病（DCM）的发生却未见报道。可能的原因之一是FGF21存在稳定性差、体内半衰期短的缺陷，很难真实反映其对DCM这一慢性疾病的作用，为此，我们拟采用前期工作中获得的稳定性显著提高的FGF21长效形态PEG-FGF21来考察FGF21对DCM的作用。另外，有关FGF21对DCM的作用机制尚不清楚，鉴于FGF21可促进H9c2心肌细胞中GSK-3β的磷酸化以及已知GSK-3β在DCM发生中所起的关键枢纽作用，本项目提出FGF21是通过抑制GSK-3β的活性发挥其对DCM保护作用的理论假设，并在动物和细胞层面来验证该假设。总之，通过本课题的实施，将在研究证实PEG-FGF21更适合于DCM的研究与治疗的基础上揭示FGF21对DCM的作用机制。

结论摘要：

课题组紧紧围绕本课题的研究目的，通过多年系统而深入的研究，取得了系列创新性研究成果 1）基于FGF21结构特征，构建了稳定性显著提高的FGF21突变体，并采用创新性固相修饰技术成功实现了对FGF21的定点PEG修饰，修饰产物在很好保留蛋白的生物学性能基础上稳定性得到明显的提高，体内半衰期提高了9倍。 2）将野生型和修饰后的FGF21应用于糖尿病小鼠，系统检测了对糖尿病小鼠糖脂代谢的影响并进一步考察了相关蛋白对糖尿病心肌病的作用，研究结果表明修饰产物能持久长效（停药后1周）的发挥糖调节和心肌改善功能。 3）从胰岛素敏感和炎症调节两个层面深入研究了FGF21及其修饰产物对糖尿病及其心肌病的预防和调控作用，从细胞和动物水平研究了修饰前后FGF21对AKT, GSK-3β, MAPK等与胰岛素敏感相关的信号蛋白激活的影响；研究了蛋白对CD68, p38, TGFα等炎症因子的调控作用，进而较好的阐明了FGF21调控糖尿病心肌病等并发症的作用机制。围绕所开展的研究工作取得了系列成果 1. 发表SCI论文4篇；另有一篇目前已被Diabetologia接受 1) Zhifeng Huang*. Biomaterials, 355206-15, 2014. (IF=8.48); 2) Zhifeng Huang*. Bioconjugate Chem, 12(24):01-06,2014. (IF=4.89). 3) Zhifeng Huang, et al. Bioconjugate Chem, 8;23(4):740-50, 2012. (IF=4.89). 4) Zhifeng Huang, et al. PLoS one, 7(5):e36423, 2012. (IF=3.46). 5) Chi Zhang, Zhifeng Huang, et al. Diabetologia. Accepted. (IF=6.88) 2. 以第一发明人申请并获得国内发明专利1项；另申请1项目国际专利目前进入美国实审 3. 作为学术骨干获浙江省科技技术一等奖,教育部自然科学二等奖各1项,同时项目主持人获2013年度中国药学会－赛诺菲青年生物药物奖 4. 培养硕士研究生3名; 合作培养博士生1名 5. 参加2次国际国内学术会议，应邀在国家自然基金委青年学者论坛做大会报告1次