中文摘要：

本研究拟在1000例精神分裂症患者和1000例正常对照组中，选取41个精神分裂症的"最优"的单核苷酸多态性易感位点，整合多因子降维法和set association分析技术，对多位点之间的联合作用（包括交互作用和加合作用）进行分析，找出影响疾病易感性的多位点组合。利用计数法、优势对数法和胞亲相对风险法三种方法计算多位点组合的联合作用对疾病易感性的影响。利用Logistic回归分析在90%的样本中建立患病与否的判别模型，在剩余的10%的样本中进行预测，用敏感度、特异度、约登指数、阳性似然比及受试者工作特征（ROC）曲线对模型进行评估。进行十次交叉验证后取平均值，比较三种风险计算方法后得出最终的最优的判别模型。从而为个体患病风险的预测和早期诊断提供技术支持。

结论摘要：

精神分裂症（SZ）是一种致残率高的慢性疾病，大量研究发现其发病与遗传因素有关。在项目的支持下，我们做了两方面的工作，一是继续在中国汉族人群进行SZ易感基因的鉴定工作；二是寻找与SZ相关的miRNA表达异常及miRNA代谢通路基因的遗传变异。利用已有的全基因组关联分析（GWAS）数据及后续验证，我们开展了SZ候选基因的关联分析研究。根据既往研究结果，我们选择验证两个热点的易感基因，DRD3和COMT，结果发现DRD3基因与中国汉族SZ相关，但并不支持COMT的一个重要功能变异Val158Met与SZ相关。我们也探索了信号传导通路的个别基因在SZ中的作用，结果发现了两个新的SZ的易感基因，BRAP和ATXN2。这两个基因位置相邻，均与神经发育有关。微小RNA(miRNA)是一类重要的转录后负性调控因子，其异常表达能造成神经发育异常并可能导致精神分裂症的发生。我们对miRNA通路基因的变异进行了关联分析和验证，一期样本发现了一些阳性位点，但这些阳性结果并未在验证样本中被重复，因此我们的研究并未发现明确的致病变异。然而根据较新的“常见疾病—罕见变异（CDRV）”理论模型，我们发现miRNA通路基因的罕见变异的整体频率较对照组升高了45%，提示罕见变异可能在SZ中发挥一定作用。我们对一组早发SZ外周血的miRNA表达谱进行了研究，结果发现SZ患者的miRNA的表达水平降低，共有63个miRNAs在SZ中显著下降，提示miRNA表达异常可能在SZ中发挥重要作用。综上所述，我们在中国汉族人群中验证并发现了几个SZ的易感基因，并发现SZ患者的miRNA表达异常。这些结果为SZ的发病机制研究提供了新的线索和科学证据。