中文摘要：

精神分裂症是一种重性精神疾病，双生子与寄养子研究及大量遗传关联分析均表明遗传因素参与精神分裂症的发生，但同卵双生同病率只有48%；存在不少迟发患者；且多数患者可以通过治疗缓解症状。表观遗传机制被认为是可以更好解释这些特征的理想理论。甲基化修饰是表观遗传最常见、最重要的类型。本课题拟借助Illumina的高通量分析平台，应用以Infinium技术为基础的全基因组芯片，采用POOL方法进行全基因组功能SNPs筛选，同时进行全基因组甲基化状态检测，筛选阳性甲基化位点，继而应用GoldenGate技术定制低密度芯片进行大样本基因阳性SNPs和阳性甲基化位点检测，分析多态位点、甲基化位点、多态位点与甲基化位点与精神分裂症之间的关联，以期得到精神分裂症的多基因易感发病模式、表观遗传发病模式及二者协加作用的遗传易感性发病模式，将为精神分裂症病因学研究揭开新的一页，为治疗学研究提供新的思路。

结论摘要：

精神分裂症是一种重性精神疾病，双生子与寄养子研究及大量遗传关联分析均表明遗传因素参与精神分裂症的发生，但同卵双生同病率只有48%；存在不少迟发患者；且多数患者可以通过治疗缓解症状。表观遗传机制被认为是可以更好解释这些特征的理想理论。甲基化修饰是表观遗传最常见、最重要的类型。本课题借助Illumina的高通量分析平台，应用以Infinium技术为基础的全基因组芯片，分为三步进行，首先纳入首发精神分裂症患者与健康对照各600例，一方面通过采用Pooling DNA的方法进行全基因组功能SNPs筛选，同时进行全基因组甲基化状态检测，筛选甲基化程度差异位点，通过差异SNPs与甲基化差异位点联合分析，初步获得了SNPs与甲基化水平差异位点、差异SNPs与差异甲基化位点定位信息（共基因或物理距离较近）。 进一步在32例首发偏执型精神分裂症患者及32例匹配的健康对照个体进行全基因组DNA甲基化位点检测进行验证甲基化水平差异信息，GenomeStudio Methylation Module v1.8进行了初步数据分析，以Beta值计算CpG 位点的甲基化程度，以病例与对照Beta差值绝对值大于0.15导出实验结果，按t检验DiffScore绝对值大于13，即相当于p值<0.05来过滤分析得出差异位点。检出低甲基化差异位点78个，高甲基化差异位点116个。其中女性患者病例与女性对照差异位点低甲基化56个，高甲基化45个；男性患者病例与男性对照差异位点低甲基化61个，高甲基化42个。男性与女性均表现出甲基化程度差异的位点有21个，变化一致的位点有11个。 结合32例首发偏执型精神分裂症患者与全基因组Pooling DNA甲基化筛选结果，以参与生物学过程通路为依据，差异分布的关联SNP主要集中在神经发育、离子通道、氧化应激与免疫调节等通路。结合相关文献资料、上述实验结果及基因生物学功能，选择了这四条通路上16个基因22个SNP位点和28个甲基化位点，应用golden-gate定制芯片在480例首发偏执型患者及480例对照中进行DNA甲基化位点及SNPs重验工作。发现NNAT、RANBP2、RELN及MYTL1等基因的甲基化状态显著存在显著性。与前期结果一致。 表观遗传与遗传因素共同参与精神分裂症的发病，且主要表现与神经发育及神经功能维持相关基因。