中文摘要：

SUMO化修饰是一种调控基因转录、DNA复制、信号转导和细胞周期等重要细胞生物学过程的可逆性蛋白修饰。SUMO特异蛋白酶2(SENP2)能通过移除蛋白的SUMO修饰介导细胞生理功能，其异常表达与多种疾病密切相关。近来我们发现SENP2在细胞发育过程中的关键作用及其在乳腺癌中的高表达，并筛选到一系列化学小分子能有效抑制SENP2的活性(目前国际上尚未有SENP2抑制剂公开)。本项目拟在此基础上，综合利用药物化学、化学生物学、结构生物学和蛋白质组学的方法和技术，进一步设计并优化SENP2小分子抑制剂，阐明其原子/分子水平上调节SENP2的作用模式及机制，并利用小分子作为探针，探索SENP2介导相关细胞发育的信号传导网络。这些工作不仅为研究SENP2在细胞发育过程中生理功能和病理效应提供有效的小分子探针工具，同时也揭示SENP2介导的细胞发育信号传导通路，为相关疾病的诊断和防治，探索新的思路。

结论摘要：

SUMO(small ubiquitin-related modifier) 化是一种动态的可逆性蛋白质翻译后修饰。蛋白的去SUMO化由一组SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases, SENPs)来完成。近年来研究发现，SENP2主要介导细胞生长、发育和凋亡等生理功能，其异常表达与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。同时有报道指出SENP1在前列腺癌的发生发展过程中发挥重要作用。在该项目中我们首先通过筛选和体外活性检测发现一系列化学小分子能够有效抑制SENP1/SENP2的活性，发表SCI论文一篇（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 6867-6870），申请专利一项（201210559617.8）。在此基础上，综合利用多种计算方法和实验技术，进一步设计并优化SENP1/SENP2小分子抑制剂，阐明其原子水平/分子水平上调节SENP1/SENP2的作用模式及机制（发表高质量SCI论文两篇 Nat. Commun. 2012, 3, 911-922; J. Chem. Inf. Model, 2013, 53, 2360-2368），以期利用小分子探针探索SENP1/SENP2介导相关细胞发育的信号传导网络。这些工作不仅得到了具有较好抑制活性的小分子先导化合物，从分子原子水平阐明了SENP1/SENP2与小分子的作用机制，为SENP的后续研究提供了有效的小分子探针工具，为相关疾病的诊断和防治，提供了新的思路与策略。