中文摘要：

化疗是治疗白血病的重要手段，然而白血病的完全缓解率和长期生存率仍然低下，因此寻找新治疗靶分子和治疗途径仍然是重要的研究课题。我所发现的新基因MR-1与肝癌等肿瘤的发生、发展和转移相关，还发现MR-1在白血病细胞中高表达。临床数据表明MR-1在慢性粒细胞白血病急性期细胞中高表达，下调MR-1能抑制白血病细胞增殖和促进分化，但其作用机制不清楚。本课题探讨MR-1与细胞增殖、分化的关系和作用机制，包括MR-1在临床病人和白血病细胞中的异常表达，MR-1沉默后对细胞增殖和分化的影响，MR-1关键作用节点分子和信号转导途径，下敲MR-1对治疗性药物的增效性等。探明MR-1在白血病增殖、分化中的功能，MR-1-siRNA在白血病治疗中的作用，以及MR-1作为慢性粒细胞白血病急性期标志物和潜在药物靶点的可能性。本研究思路采用转化医学的理念，依据临床结果进行基础理论研究，寻找新治疗途径，最终用于临床。

结论摘要：

MR-1是在许多人类癌症中通常过度表达的基因。然而，MR-1对细胞增殖，黏附，迁移和全基因组基因表达调控的影响目前仍不清楚。在本研究中，我们建立了高度过表达MR-1的人肿瘤细胞系。结果显示，高表达MR-1并没有促进细胞增殖与对照细胞相比，它显著增加细胞扩散，粘附和迁移。许多这些基因均与细胞粘附，细胞骨架调节，MAPK信号传导，细胞周期相关的通路。Western blot分析进一步证实了迁移由MR-1相关途径的调控。这些结果表明，MR-1是参与癌细胞粘附，迁移及相关基因表达的调控。进一步研究表明，MR-1在人血液系统恶性肿瘤细胞中的表达高于正常人淋巴细胞，尤其在K562细胞高表达，MR-1-siRNA可抑制人白血病细胞K562的增殖。MR-1下调可促进MAPK通路中ERK通路的活化，从而促进了Cyclin D1和CDK4抑制蛋白p21的表达，使得控制G0/G1期Rb磷酸化降低，抑制了E2F因子的作用，使周期停滞在G0/G1期，使得细胞增殖减缓，同时也使得胞浆逐渐成熟并合成血小板粘附蛋白和表面分子标志CD41，增加了细胞相互间的粘附性，形成了实验中所见的较大细胞簇。Cyclin D1的高表达可促进细胞多倍体的形成，并在这个过程中Caspase-3被激活从而促进了凋亡，完成分化过程。研究阐明了MR-1基因在慢性白血病分化中的重要作用。