中文摘要：

内质网应激（ERS）是真核细胞的一种自体保护措施，但是时间过长的应激则会引起凋亡。作为最致命的恶性肿瘤之一，研究显示对ERS的适应或不敏感是黑色素瘤成瘤，恶性化，具抗药性的重要机制之一。重要的抑癌基因p53 在大多黑色素瘤中野生型并且高表达，但是却无法激活下游靶基因，失去肿瘤抑制功能，其相关机制在治疗黑色素瘤中有着重要的意义。在本项目中我们从黑色素瘤对ERS的适应入手，通过microRNA 表达谱芯片寻找有关的microRNA，尤其关注其在黑色素瘤凋亡，自噬，迁移，抗药性中的功能。 根据这个目的筛选验证其调控的靶基因，并进一步研究涉及的分子机理或信号通路。同时，我们也关注microRNA的上游调控，尤其是p53，试图通过microRNA的调控网络找到p53在黑色素瘤中的作用机制。我们的研究有助于建立黑色素瘤适应ERS中的microRNA调控网络，也为临床上药物开发和靶向治疗提供实验证据。

结论摘要：

在本项目中我们从黑色素瘤对ERS的适应入手，通过microRNA表达谱芯片寻找有关的microRNA，并筛选验证其调控的靶基因在黑色素瘤凋亡、自噬、迁移、抗药性中的功能和涉及的分子机理和信号通路。重要的抑癌基因p53在大多数黑色素瘤中是高表达的野生型，但是却无法激活下游的靶基因，失去肿瘤抑制功能，因此我们研究关注microRNA的上游调控，尤其是p53，试图通过microRNA的调控网络找到p53在黑色素瘤中的作用机制。在研究中发现黑色素瘤在适应内质网应激时miRNA-149*被p53特异性明显上调。miRNA-149*可通过靶定下调GSK3α/？从而减少其对Tip60的磷酸化作用，进一步负反馈调节p53 的K120位乙酰化，从而抑制p53介导的凋亡途径。此负反馈途径部分揭示了黑色素瘤中p53功能抑制的可能原因。结合我们后期mRNA芯片结果，我们发现被ERS上调的转录因子CHOP和C/EBP？所调节的IDH1可以抑制低氧环境下黑色素瘤的生存并促进HIF-1α的降解。揭示IDH1可以作为黑色素治疗中的新的靶点。对IDH1的进一步研究中，我们发现miRNA-181a通过下调IDH1，可下调涉及脂质合成的相关基因表达和上调涉及β-氧化的基因表达，从而抑制脂质堆积，可作为脂质代谢异常的可能调节靶点。