中文摘要：

miRNAs与胰腺发育、胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性等密切相关。有研究发现血清miR-17-5p表达水平与脂肪细胞功能、胰岛素敏感性相关，但对血糖影响的临床意义和机制尚不清楚。我们前期研究发现，新诊断T2DM患者血清miR-17-5p水平显著低于对照组，miR-17-5p水平与血糖负相关、与胰岛素水平成正相关；体外试验显示miR-17-5p能够显著促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌；同时发现胰腺特异性高表达miR-17-5p的转基因小鼠空腹血糖显著低于野生型小鼠，腹腔葡萄糖耐量和胰岛素敏感性提高。本项目将在原工作基础上，利用临床资料、胰腺特异表达miR-17-5p的转基因小鼠、高糖高脂动物模型、小鼠糖尿病PCR芯片以及蛋白质质谱分析，明确miR-17-5p在糖尿病中的临床意义，阐明miR-17-5p调节胰岛β细胞功能的相关机制，本研究将有助于进一步认识糖尿病发病机制。

结论摘要：

近来miRNAs在糖尿病发病机制中的作用受到关注，研究表明，miRNAs是葡萄糖动态平衡的调节器，并与胰腺发育、胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性密切相关。miRNAs可能成为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的防治新靶点。2004年，Poy等首次报道miRNA调节胰岛β细胞功能，发现miR-375通过调控肌营养素的水平抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用。He等发现miR-29a负性调节胰岛素信号通路;临床研究发现新诊断的T2DM患者血清miR-34a和miR-146a水平显著升高。这些多为体外研究或单纯临床样本检测的相关性分析，尚待更多研究在体内外较系统地明确相关miRNA在糖尿病中的临床意义及相关机制。miR-17-92簇是一个高度保守的基因簇，编码miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92-1等7个miRNAs。近来一些研究发现T2DM血清miR-17-5p水平显著降低,另有研究提示miR-17-5p与脂肪细胞功能、胰岛素敏感性和T2DM发生相关。以上研究提示miR-17-5p可能与糖尿病和胰岛素抵抗相关，但其在糖尿病中临床意义和相关机制尚不确定。我们研究发现，新诊断的T2DM患者血清miR-17-5p显著低于对照组。此外，miR-17-92簇的其他组分miR-18-5p、miR-19a-3p和miR-19b-3p水平也显著低于照组。当敲除miR-17-92基因（miR-17-92 KO）后，小鼠随机血糖显著高于野生型小鼠，在腹腔葡萄糖耐量的15 min、30 min和60 min时，miR-17-92 KO小鼠血糖明显高于对照组；而在腹腔注射胰岛素后，miR-17-92 KO小鼠血糖下降幅度明显低于对照小鼠，这些提示miR-17-92 KO小鼠胰岛素敏感性受损。利用ELISA、免疫荧光和电镜发现miR-17-92 KO小鼠胰岛素的合成减低，qPCR表明胰岛素合成相关基因表达显著下调。在体外实验中发现miR-17-5p可显著下调PTEN水平，增加Akt的磷酸化水平；而miR-17-92 KO小鼠体内PTEN表达增加，PTEN/STAT3信号通路增强，Akt的磷酸化水平下降。课题组研究表明miR-17-5p可调控胰岛素敏感性，PTEN信号通路可能在这个调节过程中发挥了作用。