中文摘要：

高血压和肾损害互为因果，保护肾脏免受高血压损伤对降低血压、控制靶器官并发症意义重大。课题组前期研究发现血管紧张素II引起的高血压模型大鼠血管、心脏和肾近端肾小管中可溶性表氧化物水解酶（sEH）表达显著上调，同时sEH基因敲除小鼠肾脏PGE2合酶及其受体显著增加；sEH抑制剂（sEHi）可明显降低血压。临床发现肾小球肾炎患者近端肾小管sEH表达与尿蛋白量成正相关。本项目以sEHi保护高血压肾脏损害的机制为中心，运用我们目前已经拥有的高血压大鼠和sEH基因敲除小鼠、sEH腺病毒表达载体、新型sEH抑制剂TUPS以及细胞分子生物学等技术，在分子、细胞、动物模型水平上，并与临床研究相结合，重点研究sEHi在近端肾小管上皮细胞中的作用及其对肾脏PGE2的调节作用，以期进一步揭示高血压及其肾损害的发病机制，为临床治疗高血压、保护靶器官提供新的特异性靶点。

结论摘要：

本项目依据国外有关sEH在高血压发病机制中的作用的报道和课题组前期工作， 首先，在高盐诱导的高血压动物模型研究中，研究了肾组织sEH和血管紧张素II表达，发现高盐饮食组大鼠收缩压显著升高，24h尿量、尿钠均显著增加，近端肾小管sEH表达显著上调，血浆血管紧张素II显著下降，提示近端肾小管sEH可能在高盐诱导的大鼠高血压及其肾损害发生和发展中发挥重要作用，为阐明高盐诱导高血压的发病提供了新的发生机制，具有一定的创新性。 其次，研究两肾一夹大鼠高血压模型肾组织可溶性表氧化物水解酶表达及作用，发现与对照组相比，模型组大鼠血压显著升高，尿白蛋白排泄量显著增加，肾组织肾素活性、Ang II水平、sEH表达和PPARγ表达均显著升高，提示sEH可能在肾血管性高血压的发生发展中发挥重要作用，其作用机制可能与RAS系统以及PPARγ有关，为阐明肾动脉狭窄高血压发病提供了新的病理生理机制。 再次，开展了肾小球肾炎患者肾组织sEH表达研究，发现肾小球肾炎患者近端肾小管sEH表达显著高于正常肾组织，随着sEH表达的增加，患者24 h尿蛋白定量显著增加，sEH表达与蛋白尿呈显著正相关，与血浆白蛋白呈显著负相关，但与高血压的发生无显著相关性，与血肌酐水平呈显著负相关，提示肾小球肾炎患者近端肾小管sEH表达升高，可能与蛋白尿之间存在密切关系，对揭示肾小球肾炎患者蛋白尿的发生提供了新的机制。 最后，在细胞水平研究尿蛋白对近端肾小管上皮细胞sEH表达的影响，发现尿蛋白呈时间及浓度依赖性上调近端肾小管细胞sEH表达，随着sEH表达增加，α-SMA和 MCP-1显著上调、E-cadherin显著下调；给予sEH抑制剂后，sEH表达无显著改变，但α-SMA、MCP-1、E-cadherin表达异常显著改善；肾小管细胞转染GFP腺病毒并给予尿蛋白刺激后，sEH过度表达，α-SMA和MCP-1、E-cadherin表达进一步显著异常，提示近端肾小管sEH可能在蛋白尿所致的肾小管损害中发挥重要作用，为阐明蛋白尿肾损害发生提供新的病理生理机制。