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中文摘要：
细胞内聚集异常磷酸化的tau是许多神经退行性tau病包括AD和FTDP-17的tau病具有的共同的病理特征。然而，引起异常磷酸化tau聚集的机制目前仍不清楚。本研究发现，在AD病人海马组织中内质网膜泛素连接酶Hrd1的表达与异常磷酸化tau的聚集呈负相关，提示Hrd1可能是异常磷酸化tau的负调节剂。这一假设在体外培养的过度表达人全长tau的细胞株上得到证实。我们的研究证明了Hrd1通过与tau的相互作用促进细胞内总tau和磷酸化tau的降解，这种作用是Hrd1泛素连接酶活性依赖的。用Hrd1的siRNA抑制内源性的Hrd1表达可稳定细胞内的tau水平。另外，抑制蛋白酶体的活性可稳定细胞内的tau，并增加Hrd1介导的tau泛素化，该结果提示蛋白酶体参与了Hrd1介导的tau和磷酸化tau的降解。Hrd1介导的tau降解可抑制tau的细胞毒作用并促进细胞存活。这些结果表明，Hrd1作为泛素连接酶可通过蛋白酶体通路介导tau降解，该结果可以有助于理解神经退行性疾病的病理机制，也为包括AD在内的tau病的治疗提供新的治疗靶点。
结论摘要：
英文主题词Hrd1;tau;ubiquitin-proteasome system;Alzheimer's disease;tauopathy
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