中文摘要：

本项目首先对非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）中颇具代表性的二芳基取代嘧啶类化合物（DAPYs）进行分子对接、三维和二维定量构效关系(2D和3D-QSAR)的研究，得到了很好的预测模型；同时采用量化计算研究与逆转录酶的作用机制。在此基础上，以DAPYs的代表化合物TMC125与TMC278为先导化合物，先后合成了如下四类NNRTI化合物DAPYs，二芳基取代三嗪类化合物（DATAs），二氢烷氧苄基嘧啶酮（DABOs）和二芳基苯并嘧啶类化合物（DABPs），同时我们对这些化合物进行细胞水平抑制HIV-1野生型以及耐药型病毒株（K103N+Y181C）活性测试，结果表明这些化合物都能有效的抑制HIV-1的复制。其中DAPY，DATA和DABP的大部分化合物抑制活性均达到钠摩尔级；同时这些化合物对突变耐药型病毒株RES056（K103N+Y181C）显示出强的抑制活性，其中许多化合物的抑制活性优于第二代NNRTI药物依法韦仑（EC50=0.41 μM）。而且有两个化合物已被命名为FDU-1r和FDU-1t作为临床侯选药物进行进一步的研究开发，以期开发出具有我国知识产权的抗艾滋病药物。