中文摘要：

APOBEC3G（hA3G）是人自身编码的HIV-1限制因子，可以高效抑制HIV-1的复制。HIV-1的Vif蛋白结合hA3G并诱导其降解，使病毒得以生存。鉴于HIV-1天然靶细胞中均表达hA3G，如能有效阻断Vif降解hA3G，宿主细胞就可利用自身编码的hA3G抑制HIV-1的复制。因此，Vif降解hA3G成为极具发展潜力的抗HIV-1药物的新靶点。本申请课题组应用针对该靶点的筛选模型，从微生物来源的天然产物中筛选得到多种活性化合物。其中，IMB0004和IMB0034可以有效阻断Vif和hA3G的相互作用，抑制Vif降解hA3G和HIV-1的复制。本申请课题拟开展该活性化合物抗HIV-1机制的研究，确定活性化合物的直接作用靶点及其阻断Vif降解hA3G的分子机制，建立活性化合物小分子和药物靶点相互作用的分子模型，促进以Vif降解hA3G为靶点的新型抗HIV-1药物的研发。

结论摘要：

APOBEC3G（hA3G）是人自身编码的HIV-1宿主限制因子，可以高效抑制HIV-1的复制。HIV-1的Vif蛋白特异性地结合hA3G并诱导其降解，使病毒得以生存。鉴于HIV-1天然靶细胞中均表达hA3G，如能有效阻断Vif降解hA3G，宿主细胞就可以利用自身编码的hA3G抑制HIV-1的复制。因此，Vif降解hA3G成为极具发展潜力的抗HIV-1药物的新靶点。本工作中，我们开展了针对Vif降解hA3G分子机制及其它宿主限制因子的基础和应用研究，研究结果包括 1） 应用针对该靶点的筛选模型，获得了一系列可以特异性抑制Vif降解hA3G的活性小分子化合物，确定活性化合物的抗病毒活性。机制研究结果显示上述化合物通过结合hA3G阻断Vif-hA3G的相互作用，进而抑制Vif降解hA3G； 2） 利用分子模拟手段研究hA3G-Vif相互作用以及活性化合物与hA3G的结合模式； 3） 探索了hA3G CD结构域在Vif降解hA3G及hA3G的抗病毒活性中的生物学功能； 4） 研究宿主限制因子BST-2在发展同类新型抗HIV-1药物的可行性。 这一工作不仅为以这些活性化合物为基础，发展作用机制独特的抗HIV-1药物先导物提供关键数据，而且所建立的活性化合物小分子和药物靶点相互作用的分子模型将为化合物的结构优化与修饰及理性药物设计提供重要的理论指导，推动以此为靶的抗HIV-1新药的研发。