中文摘要：

胰腺癌和糖尿病的关系是当前的研究热点，而高糖对胰腺癌神经浸润的作用尚不明了。通过前期研究，我们推测高糖在肿瘤微环境中对胰腺癌神经浸润发挥"双刃剑"作用对癌细胞，高糖可促使癌细胞增殖及侵袭，使癌细胞分泌过量神经生长因子（NGF），增强其嗜神经性；对神经，高糖使神经纤维消失和/或脱髓鞘，最终形成破损，有利于癌细胞侵入；过量的NGF可对受损神经纤维产生病理性修复，使神经元突起迷乱过度生长，形成更多缺陷结构伴功能降低，最终促使胰腺癌神经浸润的发生。本研究应用临床病理与流行病学调查、体外癌细胞－神经三维立体共培养以及裸鼠坐骨神经糖尿病胰腺癌神经浸润模型构建等关键技术重建肿瘤微环境，从组织细胞学、分子生物学等水平动态观察高糖对癌细胞和神经产生的不同影响，并最终促使神经浸润的发生；随后切断高糖因素，对肿瘤微环境进行反向观察，从正反两方面验证我们的假设，为胰腺癌神经浸润机制和治疗研究提供新方向。

结论摘要：

课题组围绕高糖肿瘤微环境对胰腺癌神经浸润的发生发展的作用进行了深入系统的基础研究，分别从临床，体外及体内实验进行了详细的论证。首先，在高糖胰腺癌组织标本中，通过HE染色及临床资料发现，神经破坏与再生修复同时存在，改变了原有神经的形态结构，这种改变促使了神经浸润的进程。免疫组化显示异常表达的NGF及其受体p75可能参与了这一过程，并使手术切除率降低。其次，应用MTT、流式细胞术、细胞侵袭实验、RT-PCR、Western blot和ELISA等实验方法发现高糖在体外可增强胰腺癌细胞的增殖和侵袭能力，并使得其表达NGF增强，p75表达下降，提高其嗜神经性；应用新生大鼠神经节与癌细胞进行三维立体共培养，显微镜成像系统等方法观察到高糖可抑制神经元轴索生长和施万细胞的迁移能力，对神经产生破坏作用；在体外高糖肿瘤微环境中，施万细胞迁移被抑制，而神经元轴索的生长没有被抑制，神经受到破坏形成脱髓鞘样改变，形成低阻力通道，使嗜神经性增强的癌细胞更容易发生神经浸润。最后，在体内构建糖尿病裸鼠胰腺癌神经浸润模型，通过HE染色、免疫组化，电镜以及神经功能检测等方法证实在高血糖肿瘤微环境中，坐骨神经发生脱髓鞘和突起的病理性生长，造成的低阻力通道有利于癌细胞沿神经浸润，并使得神经功能明显下降。目前该课题已圆满完成计划，获2篇博士学位论文，2篇硕士学位论文，研究成果已发表SCI收录的文章7篇。阐明高血糖在胰腺癌神经浸润中的重要作用，对胰腺癌神经浸润的机制研究提供了理论及实践依据，具有重要的理论及临床价值。课题的研究成果已经得到国内外学者的广泛认可，课题的研究成果具有广泛的推广和应用价值。