中文摘要：

Bcr-Abl突变是Gleevec临床耐药的主要原因，其中Bcr-AblT315I突变是最为普遍和顽固，目前还没有有效克服该突变的抑制剂。我们通过分析Bcr-AblT315I突变引起的ATP结合域构象变化并利用合理药物设计技术，成功设计了一类全新的、杂环炔苯类化的Bcr-Abl抑制剂。生物活性试验表明，化合物D952不仅有效抑制wtBcr-Abl（IC50为25nM，强于Gleevec16倍），而且可有效抑制Bcr-AblT315I突变体活性，其IC50为150nM。动物体内外实验显示D952不仅可以治疗对Gleevec敏感的具有野生型Bcr-Abl的白血病，同时可有效克服Bcr-AblT315突变引起的临床耐受。本项目将以D952为先导化合物进行系统的构效关系、作用机制和体内外抗肿瘤活性研究，以期寻找具有更大成药性潜力的候选化合物，为开发具有自主知识产权的抗肿瘤药物奠定基础。

结论摘要：

Bcr-Abl突变是Gleevec临床耐药的主要原因，其中Bcr-AblT315I突变是最为普遍和顽固，目前临床上较缺乏针对该突变的抑制剂。本项目根据自主研发的新型可克服Gleevec临床耐药杂环炔苯类化合物进行系统的结构优化，构效关系、作用机制和体内外抗肿瘤活性研究。经过三年的研究，已研发新型的杂环炔苯类和三氮唑类衍生物50个左右，化合物表现较好的抗肿瘤活性。其中炔苯类代表化合物D824表现较好的体内外抗肿瘤活性，针对携带野生型Bcr-Abl 的慢粒性白血病动物模型（格列卫敏感型），D824可以在口服2-5mg/kg/day 的剂量下给药2周，引起肿瘤的完全消失；而对于携带T315I 突变Bcr-Abl的耐药性慢粒性白血病动物模型（格列卫耐药型），D824 可以在口20mg/kg/day的剂量下给药2周，引起肿瘤的完全消失；作为对照，格列卫则完全无效。该化合物已选为候选物进行规范临床前研究。通过本项目的实施，发表相关SCI论文4篇，申请发明专利2项。