中文摘要：

本项目针对目前报道的酪氨酸磷酸酯酶PTP1B抑制剂缺乏选择性、细胞膜通透性差和类药性差的突出科学问题，申请拟以PTP1B为药物靶点，通过建立的化学和药物信息挖掘平台，对已知的PTP1B抑制剂结构进行碎片分析，结合药物中常见优势结构片段与文献报道的PTP1B抑制剂药效团构效关系信息，通过虚拟筛选设计系列骨架新颖的PTP1B抑制剂靶向化合物库；运用平行合成策略合成化合物并进行生物活性研究，分析PTP1B酶抑制活性－化合物结构关系、PTP家族酶选择性－化合物结构关系、细胞膜通透性－化合物结构关系，阐明规律；循环优化，探索发现几个结构新颖的高活性、高选择性、良好膜通透性和类药性的PTP1B抑制剂，择优对其进行深入的PTP1B细胞功能活性及整体动物药效学研究。本项目研究成果将为更进一步阐明PTP1B在人体的生物学功能及其机理提供有效手段，也为新型PTP1B抑制剂类抗II型糖尿病药物研究奠定基础。