中文摘要：

GPCR家族C（mGluRs、GABABR等）介导中枢神经系统中重要的生理进程，并在体内受到精密的调控。研究发现，该家族成员的激活过程为VFT结合了配体后关闭，然后导致HD的构象改变从而激活受体，但VFT的构象改变传导到HD的细节目前尚不清楚。此外，研究者还发现静息状态的VFT可以抑制HD的激活状态构象形成，而HD也可以降低VFT与配体结合的亲合力。这些生物学证据表明VFT与HD之间存在着复杂的相互作用，这些相互作用可能与静息状态稳定的和激活信号传导密切相关。本项目计划利用生物信息学建立GPCR家族C各成员的VFT-HD结合界面的三维模型并分析保守区域，然后构建可能参与VFT-HD区相互作用的保守区域的点突变体，从而研究这些相互作用的作用位点、生理效应和分子机制。本项目的完成有助于更好的了解该家族受体的激活机制和细节，也为以该家族成员为靶点的药物的研发提供新的理论基础和作用位点。

结论摘要：

GPCR家族C（mGluRs、GABABR等）具有复杂的多功能域结构，由于在中枢神经系统内参与一系列重要的生理和病理进程，因此其活性受到精密的调控。功能上的重要性和结构上的复杂性使该家族的激活机制成为研究的热点。为了揭示GPCR家族C二聚体的激活信号是如何从VFT区的关闭传导到HD区的，本项目利用一系列生物学技术完成了如下工作1）在mGluR2同源二聚体中发现，VFT底部的一个保守残基Cys240通过与CRD区间形成二硫键参与了激活信号的传导，进一步的工作证实，VFT的关闭通过该二硫键诱导CRD区的构象变化而将激活信号传导至HD区；2）在GABABR异源二聚体中，GB1VFT与GB2VFT结合界面的部分残基的糖基化突变，可以影响GB1VFT结合配体关闭后与GB2VFT间的构象变化，从而阻断激活信号的传导；3）发现在GABABR中，GB1VFT关闭的激活信号传导到HD后，可以引起受体与Gi/o的偶联并激活下游的MAPK信号通路和Src/Akt信号通路。上述研究工作展示了该家族受体激活信号传导过程中的分子细节和构象变化，有助于深入了解该家族受体的激活机制，并为相关的药物设计提供了新的理论