中文摘要：

雌激素作为预防和治疗Alzheimer 病的有效药物，存在着不可避免的副作用，本项目创新性地建立一个对β雌激素受体特异性结合的植物雌激素筛选计算模型，并通过体外体内实验的验证，得到多种可以保护神经细胞免受β淀粉状蛋白（Aβ）造成的神经损伤和恢复去卵巢大鼠认知能力的植物雌激素。这些植物雌激素对子宫内膜细胞和乳腺上皮细胞的增殖作用，及对实验大鼠的体重，子宫和乳腺副作用都很小，既保持了雌激素的优势之处，又回避了其难以克服的副作用。同时还阐明了这些植物雌激素对抗Aβ诱导的神经毒性，发挥神经保护作用的复杂分子机制，即可以通过上调中性肽链内切酶（NEP）基因的活性，降低Aβ的浓度，从而减少对神经细胞的损害。通过本项目的实施，不仅能为临床上Alzheimer 病 的激素疗法提供新的理论依据和作用靶点，而且能找到多种新型高效的具有潜力的低副作用的植物类激素，将为探索该病的发生发展和治疗做出贡献。

结论摘要：

本项目基本按照预定计划进行和完成，一共发表了三篇相关SCI文章，还有二篇SCI文章已经投稿。首先建立了雌激素受体β（ERβ）特异性结合雌激素类药物的筛选模型，采用已知的ERβ特异性激活药物测评已建立模型，其符合度非常好。利用该模型进行计算，筛选出了多种ERβ特异性结合的植物雌激素。通过体外实验验证了筛选出的植物雌激素具有与ERβ的特异性结合能力，通过采用HEK293细胞和dual-Luciferase报告基因系统体内验证检测了植物雌激素对ERβ的特异性的转录激活效应。筛选出来的ERβ特异性结合的植物雌激素能对抗β淀粉状蛋白（Aβ）引起的神经损伤作用，实验证明这些植物雌激素可能是通过上调Aβ降解酶中性肽链内切酶（Neprilysin，NEP）的活性，从而降解Aβ，最终实现神经保护作用的。这些植物雌激素相对于雌激素而言对乳腺癌细胞几乎没有增殖作用，显示了巨大的优势，即能克服雌激素的副作用。我们的研究，不仅为临床上老年痴呆症(AD) 的激素疗法提供了新的理论依据，而且筛选到了低副作用的天然植物激素药物，可应用于AD 的预防和治疗领域。另外与武汉大学药学院周海兵教授合作，对其实验室化学合成的雌激素活性小分子进行了与雌激素受体结合能力的测定，并筛选出能对雌激素非敏感乳腺癌细胞作用的新型雌激素活性化学小分子，这也是本项目的工作延展。