中文摘要：

已知启动子区异常甲基化导致的肿瘤抑制基因（TSG）失活是骨髓增生异常综合征（MDS）发生及进展的重要机制之一。近期甲基转移酶（DNMT）抑制剂在高危MDS的治疗中已获得肯定疗效，但仍有部分患者疗效不佳，提示MDS可能还存在与DNMT无关的其他甲基化通路异常。基于我们的前期研究证实MDS患者存在TET2基因突变及TET2表达降低，结合最近文献，TET蛋白家族的羟化酶活性可将5-甲基胞嘧啶转换为5-羟甲基胞嘧啶，通过不同于DNMT抑制剂的途径，维持5-甲基胞嘧啶正常水平。本课题拟通过系列检测，探讨TET2突变对MDS患者甲基化状态的影响，揭示TET2相关的新型非DNMT依赖途径的表观遗传学调控机制，初步阐明TET2基因突变与MDS患者临床、细胞与分子生物学特征的关系，为MDS诊断分类、预后判断提供更多的依据，同时为DNMT抑制剂提供疗效预测标志，为开创非DNMT依赖性疗法提供新的思路。

结论摘要：

研究表明TET2 可通过其羟化酶活性维持5-甲基胞嘧啶正常水平，影响全基因组甲基化状态，是重要的肿瘤抑制基因之一。本课题旨在探讨TET2基因与MDS（骨髓增生异常综合征）发生及进展的关系。结果证实TET2基因在MDS及MDS转化的AML（急性髓系白血病）患者中突变率较高，其表观遗传学调节作用可能在MDS发生及发展中起到重要作用。结果提示在 MDS 及 MDS 转化的 AML 患者中，TET2突变与剪接体基因 SRSF2 突变同时存在，为白血病发病的“多步多击”模式提供了新的证据。并且，其他表观遗传学调节基因EZH2、ASXL1在MDS及MDS转化的AML患者中也存在突变。此外，本课题构建了MDS原代细胞培养体系，为今后MDS病理机制的进一步研究及MDS治疗药物的开发奠定了基础。