中文摘要：

吗啡、海洛因等毒品成瘾和滥用已经成为全球公害，给我国的经济发展、人民生命健康、家庭和社会的和谐带来了严重影响。本项目针对近年来阿片受体κ-和μ-双功能药物在治疗毒品成瘾中显示出的优越性，拟通过有效的有机合成手段和药物设计方法，在左啡喏分子的C环上引入杂原子，或通过与杂环稠和（如噻唑、吲哚、噁唑、异噁唑，咪唑、喹啉等），或通过碎片化原理删减母核结构，以改变或反转C-环的亲脂性，同时通过在分子的左右两侧引入辅助药效基团，得到一类结构新颖的吗啡喃衍生物。这些新化合物由于从结构上脱离了左啡喏等传统吗啡喃分子结构，药理上除保留原有结构的μ-受体活性外，还具有较高的κ-受体活性，部分化合物显示了较高的双重活性。其中先导物ATPM对κ-受体亲和力高达0.066nM，相对于μ-受体的选择性达到30倍。进一步结构优化得到活性相当、但稳定性更好的化合物ATPM-ET，在小鼠镇痛模型上显示出良好的活性和中枢副作用，同时自身成瘾性低，对吗啡的成瘾性也有缓解作用，据有较好的进一步研发价值。目前这一化合物已获得科技部十一五重大专向"候选新药"项目的支持。项目执行期间发表SCI论文15篇，申请专利4篇。